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Les Avancées de la Recherche sur le Vieillissement et la Longévité au 21ème Siècle

Un an s’est écoulé, et nous nous retrouvons à nouveau, douze mois plus loin dans le 21ème siècle avec toutes ses merveilles promises. Les auteurs de science-fiction de l’ d’or s’étaient lourdement trompés dans leurs extrapolations sur l’utilisation de l’énergie, le calcul et la médecine, prédisant un 21ème siècle dominé par des règles à glissière et des capacités de levage lourd omniprésentes. Au lieu de cela, l’énergie s’est révélée complexe, tandis que le calcul a permis la révolution biotechnologique et la perspective de vies plus longues et plus saines grâce à des avancées radicales en médecine. L’espérance de humaine continue d’augmenter, malgré les impacts négatifs à court terme de l’obésité, mais il existe un besoin fort de plaidoyer pour la recherche sur le vieillissement et le développement de thérapies novatrices ciblant les mécanismes du vieillissement. Même si ce domaine progresse rapidement, la progression du vieillissement reste incomplètement comprise et beaucoup de débats persistent. La culture mainstream n’a pas encore adopté une guerre contre le vieillissement comme elle l’a fait pour le cancer. Les organisations de plaidoyer telles que la SENS Research Foundation et Lifespan.io, annoncent une fusion, tandis que des ouvrages comme « La Mort de la Mort » sont désormais disponibles en anglais.

Il y a eu des changements notables, car, contrairement aux années 2000, il existe maintenant une de la longévité digne de ce nom, partie intégrante de l’industrie biopharmaceutique. Cette dernière est soumise aux mêmes incitations perverses et coûts de régulation qui rendent le cycle de développement très long. Le rythme des progrès n’est pas aussi rapide qu’on le souhaiterait, même si certains encouragent une focalisation sur ce problème. Malgré tout, certains sont optimistes concernant les prochaines décennies. Les gouvernements commencent à soutenir des domaines de développement comme la mesure de l’âge biologique. Une liste croissante de thérapies est en cours de développement préclinique, et certaines atteignent les . Bien qu’il y ait beaucoup de thérapies visant à ralentir modestement le vieillissement, un bon nombre de thérapies potentielles de rajeunissement se concentrent sur la réparation des dommages. En particulier, des mises à jour sur des entreprises comme Cyclarity et Repair Biotechnologies ont été notées concernant leurs recherches sur l’athérosclérose, la transplantation mitochondriale et d’autres technologies antivirales.

Le texte évoque également la perte cellulaire et l’atrophie, en mettant l’accent sur le vieillissement du thymus et la immunitaire. Des efforts pour régénérer le thymus sont en cours, avec plusieurs entreprises biotechnologiques travaillant sur sa . La thérapie cellulaire et l’ tissulaire, bien que prometteuses, rencontrent des défis tels que la création de la vascularisation nécessaire pour soutenir des tissus plus grands. Des approches pour augmenter la fonction des souches et pour provoquer la réplication dans les populations cellulaires existantes sont également explorées.

La discussion sur les mutations et autres dommages à l’ADN nucléaire aborde l’impact potentiel des mutations dans les cellules souches et progénitrices. Bien que la majorité des dommages à l’ADN soient inoffensifs, ceux qui affectent les cellules souches peuvent avoir des conséquences significatives. La recherche se penche sur les mécanismes de réponse aux dommages à l’ADN, et l’importance de la reprogrammation épigénétique comme thérapie de rajeunissement est soulignée. Les chercheurs explorent également le rôle des transposons et leur activation avec l’âge comme un facteur possible du vieillissement.

Un autre sujet majeur est la , qui est reconnue comme un problème significatif dans le vieillissement et est liée à des maladies telles que l’athérosclérose. Des approches pour aborder la dysfonction mitochondriale comprennent l’expression allotopique des gènes mitochondriaux dans le noyau, ainsi que la transplantation mitochondriale pour améliorer la fonction musculaire. Des recherches sont également menées sur la manière d’augmenter la .

Les cellules sénescentes, qui s’accumulent avec l’âge et produisent des signaux inflammatoires nuisibles, sont également un sujet de préoccupation. De nombreuses études montrent leur lien avec des conditions liées à l’âge et leur impact sur la fonction immunitaire. Des thérapies sénolytiques, qui visent à éliminer ces cellules, montrent des résultats prometteurs dans les essais cliniques.

D’autres sections abordent les déchets intracellulaires et extracellulaires, y compris les agrégats amyloïdes, qui sont associés à des maladies neurodégénératives. Les changements dans le microbiome intestinal liés à l’âge sont également discutés comme un mécanisme potentiel de vieillissement. Enfin, le texte conclut avec une réflexion sur les horloges biologiques pour mesurer l’âge et le potentiel de cryogénie comme solution pour préserver la structure de l’esprit à la suite de la mort clinique. En somme, le texte offre un aperçu complet des avancées dans le domaine de la recherche sur le vieillissement et la longévité, mettant en lumière les défis et les opportunités qui se présentent dans la lutte contre le vieillissement.

Défis et opportunités de la longévité : le modèle singapourien

**Tina Woods sur les pratiques fondées sur des preuves, les politiques gouvernementales en matière de santé publique et pourquoi Singapour est un modèle pour les initiatives de longévité**

Le Forum des Fondateurs sur la Longévité à Singapour se tiendra dans quelques mois, rassemblant des leaders mondiaux de la science de la longévité pour discuter des dernières recherches et applications sur le vieillissement sain. L’événement mettra en lumière le rôle de Singapour en tant que centre d’innovation face aux défis liés au vieillissement.

Tina Woods, directrice exécutive de l’Institut international de la longévité, sera l’un des intervenants clés au forum. Connue pour son engagement à promouvoir des stratégies de longévité à l’échelle mondiale, elle a joué un rôle essentiel dans la création de collaborations entre chercheurs, développeurs de technologies et prestataires de soins de santé. Sa présence enrichira les discussions sur la création de solutions fondées sur des preuves pour les populations vieillissantes dans le monde entier.

**Une collaboration essentielle**

Woods souligne l’importance de la collaboration au sein de l’industrie, surtout en cette période où l’intérêt et les investissements dans le secteur de la santé et du bien-être augmentent. La longévité en fait partie intégrante et nécessite des normes, des lignes directrices et des protocoles rigoureux pour garantir la sécurité des interventions destinées à améliorer la santé. Les nouveaux entrants sur le marché doivent faire preuve de prudence, car certains pourraient nuire à la santé des gens.

Elle fait également allusion à un cycle industriel où les pionniers doivent se réunir pour établir des normes de compétition équitables. La longévité est une industrie internationale, et l’intérêt croissant pour la collaboration doit inclure une intégration de la science et de la technologie de la longévité dans le débat public, impliquant gouvernements, investisseurs et citoyens.

**Cliniques de longévité et recherche de preuves**

Woods aborde le rôle crucial des cliniques de longévité dans l’adoption de ces pratiques, mais insiste sur la nécessité de disposer de recherches solides pour soutenir les interventions proposées. Elle met en garde contre le fait que certains biohackers, en essayant d’adopter des stratégies innovantes, risquent de nuire à leur santé. Il est essentiel d’évaluer collectivement ces pratiques pour garantir le meilleur rapport qualité-prix aux consommateurs tout en préservant leur santé.

Elle défend une vision d’un « open science » pour la longévité, dans laquelle des groupes à travers le monde collectent des données précieuses sur la santé et les comportements humains. Le développement de la technologie et des capteurs permettra de mieux comprendre ce qui influence notre santé et comment les facteurs externes et le stress affectent notre biologie.

**L’approche mondiale de la longévité**

Woods prend l’exemple d’Abu Dhabi, où les autorités publiques adoptent une approche globale de la santé plus préventive que le modèle occidental traditionnel basé sur le traitement des maladies. En intégrant la science et la technologie de longévité, il est possible de se concentrer sur la prévention des maladies avant qu’elles ne se déclarent.

Singapour est considéré comme un modèle en matière de longévité, ayant rapidement reconnu l’impact démographique du vieillissement et mis en place des politiques efficaces pour y remédier. Sa capacité à agir rapidement et de manière flexible a porté ses fruits, servant d’exemple à suivre pour d’autres pays.

**Conclusion**

Les perspectives thérapeutiques dans le domaine de la longévité semblent prometteuses; une approche intégrée et basée sur des données probantes devrait permettre d’améliorer la qualité et la durée de vie des populations vieillissantes à l’échelle mondiale.
Source:https://longevity.technology/news/flfsg-the-next-frontier-of-longevity-human-healthspan-resilience/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=flfsg-the-next-frontier-of-longevity-human-healthspan-resilience

**Exploration de l’hétéroplasmie mitochondriale pour le rajeunissement cellulaire**

### Traduction et résumé

Les mitochondries, considérées comme les centrales énergétiques de la cellule, sont les descendants lointains de bactéries symbiotiques. Elles possèdent leur propre petit génome circulaire, distinct de celui du noyau cellulaire. Ce génome mitochondrial est plus susceptible de subir des dommages et est moins bien réparé que le génome nucléaire. Les mutations de l’ADN mitochondrial sont jugées cruciales dans le processus de vieillissement. Des mutations de délétion peuvent créer des mitochondries défectueuses qui surpassent les mitochondries saines, conduisant à la domination d’un petit nombre de cellules dysfonctionnelles. Des mutations ponctuelles, plus courantes, sont également observées, mais les preuves sont contradictoires quant à leur contribution à la dysfonction mitochondriale liée au vieillissement. Il est donc essentiel de créer un modèle cellulaire de dommages mitochondriaux semblables à ceux observés lors du vieillissement pour mieux étudier la dysfonction qu’ils entraînent.

Les mutations hétéroplasmiques de l’ADN mitochondrial sont difficiles à étudier car l’édition du génome mitochondrial est limitée et il existe peu d’outils établis pour modifier l’hétéroplasmie in vitro. Des systèmes modèles, comme la souris « mutator » de l’ADN mitochondrial, impliquent des modifications de l’ADN mitochondrial dans de nombreux phénotypes de vieillissement. Cependant, ce modèle animal induit une grande diversité d’alterations génomiques souvent accompagnées d’une déplétion de l’ADN mitochondrial, conduisant à une perturbation plus importante que les événements d’hétéroplasmie clonale qui se produisent lors du vieillissement in vivo. La plupart des connaissances actuelles concernant l’hétéroplasmie proviennent de comparaisons entre des cellules primaires de patients présentant des mutations de l’ADN mitochondrial et des témoins, souvent avec une faible hétéroplasmie mutante et une génétique nucléaire non appariée, ou de cellules « cybrid » immortalisées, qui présentent une physiopathologie maligne limitant l’étude de l’impact de l’hétéroplasmie sur la détermination du destin cellulaire et la viabilité.

La reprogrammation des cellules somatiques en pluripotentes a montré qu’elle peut inverser certains marqueurs du vieillissement, et l’expression des facteurs de reprogrammation est proposée comme une thérapie potentielle de rajeunissement. Cependant, l’impact de l’hétéroplasmie de l’ADN mitochondrial sur ce processus n’a pas été abordé. Bien que l’hétéroplasmie des variants pathogènes de l’ADN mitochondrial soit généralement stable pour des cellules différenciées en culture, plusieurs études récentes ont établi que l’hétéroplasmie varie significativement lors de la reprogrammation de cellules primaires en cellules souches pluripotentes induites (iPSCs). Toutefois, au-delà de cette caractérisation initiale, l’impact de l’hétéroplasmie modifiée sur la fonction cellulaire, en particulier sur la capacité de rajeunissement, reste inexploré. C’est une zone clé à étudier, alors que le métabolisme mitochondrial joue un rôle crucial dans le maintien de la pluripotence et la différenciation des cellules souches.

Nous notons que la ségrégation différentielle de l’hétéroplasmie de l’ADN mitochondrial après la génération des iPSCs offre une nouvelle opportunité de comprendre l’impact des augmentations ou diminutions clonales de l’hétéroplasmie sur la fonction cellulaire. Nous émettons l’hypothèse que les iPSCs avec une hétéroplasmie accrue de l’ADN mitochondrial affichent des adaptations fonctionnelles cohérentes avec le vieillissement cellulaire. Ainsi, nous avons généré des colonies d’iPSCs à partir de trois lignées de fibroblastes primaires présentant une hétéroplasmie connue de mutations délétères de l’ADN mitochondrial et avons quantifié l’hétéroplasmie de ces mutations dans les clones résultants. Nous rapportons que les clones obtenus affichent une distribution bimodale primaire de l’hétéroplasmie des mutations. Nous avons déterminé que les iPSCs contenant un taux élevé de mutations de déletion mitochondrial exhibent des propriétés de croissance distinctes, des profils métaboliques diversifiés et une capacité de différenciation altérée, les changements de croissance et de métabolisme reflétant un sous-ensemble clé des modifications observées dans la dysfonction cellulaire et tissulaire induite par le vieillissement.

### Conclusion

Les recherches sur l’hétéroplasmie mitochondriale offrent des perspectives thérapeutiques prometteuses pour le rajeunissement cellulaire et la compréhension des mécanismes du vieillissement.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/developing-a-cell-model-of-aging-like-mitochondrial-mutational-damage/

Améliorer la santé cellulaire grâce à la mitophagie : l’avenir des thérapies anti-âge

**Résumé en français :**

Le composé urolithine A semble jouer un rôle modeste dans l’amélioration de la fonction mitochondriale, bien qu’aucun mécanisme clairement établi n’existe. Il est généralement admis que ce composé, tout comme d’autres tels que le mitoQ, améliore le fonctionnement de la mitophagie, un processus d’autophagie ciblant les mitochondries. La mitophagie est essentielle pour le maintien des cellules, car elle élimine les mitochondries endommagées ou usées. Une diminution de cette fonction peut entraîner une dysfonction mitochondriale dans les cellules, un phénomène souvent associé au vieillissement. En effet, des recherches montrent que la mitophagie altérée et la dysfonction mitochondriale sont des caractéristiques notables du vieillissement, tandis qu’une amélioration de l’autophagie est généralement observée lors des réponses au stress cellulaire ainsi que dans de nombreuses interventions qui ralentissent modérément le vieillissement chez les animaux.

Une entreprise, Vandria, fait partie de celles qui s’attaquent au développement de thérapies pour les conditions liées à l’âge basées sur des modifications novatrices de composés connus pour promouvoir l’autophagie ou la mitophagie. Vandria a récemment lancé un essai clinique initial pour un dérivé de l’urolithine A. Cependant, les efforts pour surpasser le phénomène de restriction calorique n’ont pas encore porté leurs fruits, et seuls les rapalogues se sont montrés plus efficaces que l’exercice physique dans certains aspects. L’avenir de ces recherches reste incertain, d’autant plus que l’efficacité de l’urolithine A chez les animaux n’a pas été concluante.

Vandria a annoncé des progrès dans son essai clinique avec le lancement des dosages du VNA-318, un nouveau composé prometteur orienté vers le système nerveux central (CNS). Ce composé, qui a été formé pour rajeunir les cellules et traiter les maladies liées à l’âge, agit en induisant la mitophagie. Des liens génétiques forts ont été établis entre la cible de ce traitement et plusieurs maladies humaines, y compris la maladie d’Alzheimer. VNA-318 présente un mode d’action double, permettant à la fois une amélioration immédiate des fonctions cognitives et des effets à long terme sur la modification de la maladie, tels que la réduction de la neuroinflammation et de l’agrégation des protéines toxiques. Les études de toxicité montrent un large éventail de sécurité pour VNA-318, et la protection par brevet pour ce composé a été octroyée.

L’essai clinique de Phase 1, qui est randomisé et en double aveugle, vise à évaluer la sécurité, la tolérabilité, ainsi que les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du VNA-318 chez des volontaires sains.

**Conclusion :** Les perspectives thérapeutiques offertes par des composés comme VNA-318 pourraient ouvrir de nouvelles voies dans la lutte contre les maladies liées à l’âge grâce à l’induction de la mitophagie.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/urolithin-a-derivatives-targeting-mitophagy-in-clinical-trials/

Un changement radical pour des essais cliniques plus efficaces

Je ne suis pas en faveur de l’état actuel de la réglementation médicale, un sentiment partagé par de nombreuses personnes. Beaucoup estiment qu’une partie significative du coût d’obtention de l’approbation réglementaire pour de nouvelles thérapies est totalement superflue, et qu’une partie de la rigueur imposée à la fabrication et aux essais cliniques est également inutile. Par exemple, les essais cliniques menés en Australie coûtent la moitié de ceux réalisés aux États-Unis ou en Europe, car la communauté australienne a décidé que les procédures de bonnes pratiques de fabrication (GMP) exigées par la FDA aux États-Unis et l’EMA en Europe sont en fait superflues. Environ 10 % des essais cliniques de phase précoce dans le monde sont réalisés en Australie, où le gouvernement a délégué l’éthique et l’évaluation des risques à des comités d’éthique concurrents associés à des centres d’essai clinique spécifiques. Cela illustre comment la centralisation et la diminution de la concurrence nuisent au progrès.

Le coût de développement de nouvelles thérapies a plus que doublé depuis le début du siècle. Les régulateurs exigent de plus en plus de preuves, de tests et de rigueur, sans être jamais pénalisés pour l’échec invisible des thérapies et des patients qui en résulte. Les acteurs dominants du marché maintiennent leur pouvoir en faisant partie d’un système qui réprime le potentiel de progrès. De nombreuses organisations de défense des patients ont tenté de changer le système de l’intérieur, mais ont pour la plupart échoué. Le projet d’abondance des essais cliniques est un des exemples de ces tentatives, mais je pense que leurs propositions changent trop peu pour faire une réelle différence. À mon avis, le seul chemin menant à un changement radical est le développement d’un écosystème clinique robuste en dehors de la FDA, de l’EMA et des systèmes réglementaires associés, basé sur l’infrastructure actuelle du tourisme médical, afin de concurrencer à un prix beaucoup plus bas.

Il est devenu de plus en plus urgent de rendre le développement des médicaments plus efficace. On prévoit que la croissance des dépenses de santé aux États-Unis atteindra près de 20 % du PIB d’ici 2032, dépassant même la croissance du PIB en raison de raisons structurelles comme le vieillissement de la société. Avec des prix de médicaments élevés et peu d’appétit politique pour réduire les dépenses de Medicare, la pression monte pour réduire les coûts de développement des médicaments. Dans ce contexte, la meilleure approche politique consiste à adopter une agenda d’innovation axée sur l’offre, visant à réduire les coûts des essais.

Nous avons plusieurs raisons d’être optimistes quant à notre capacité à réduire les coûts et les délais des essais cliniques. Un exemple probant est l’essai RECOVERY, qui a coûté environ 1/80ème d’un essai contrôlé randomisé traditionnel et a probablement sauvé des centaines de milliers de vies en démontrant l’efficacité des stéroïdes contre la COVID-19. RECOVERY a montré les économies de coût et de temps énormes possibles si les essais sont concentrés sur des questions importantes et si l’inscription et l’organisation des essais sont facilitées. Nous pouvons également regarder des exemples historiques d’essais de grande envergure qui ont été réalisés à temps et ont répondu à des questions importantes en évitant des retards administratifs encombrants et inutiles.

De nombreux acteurs s’accordent à dire que le problème est urgent, souvent formulé comme une modernisation des essais cliniques. Réduire le coût et la difficulté de générer des preuves médicales de haute qualité est une rare zone où la plupart des experts s’accordent sur les objectifs. Au-delà de ces spécificités, de nombreuses propositions suivent la question directrice : « À quoi ressemblerait et qu’accomplirait un essai RECOVERY permanent à l’échelle des États-Unis ? » Avec des essais dramatiquement moins chers, nous pourrions plus rapidement trier les pratiques cliniques mal étayées. Les nouvelles thérapies coûteraient moins cher à tester sur les humains, et nous aurions des réponses et de l’innovation plus tôt. En plus d’accélérer l’approbation de nouveaux médicaments, des essais moins chers et plus rapides permettraient de poser plus de types de questions. Certaines questions ne sont tout simplement pas posées lorsque le coût d’un grand essai est de 100 millions de dollars.

En conclusion, la réduction des coûts et l’accélération des essais cliniques pourraient ouvrir des perspectives thérapeutiques innovantes et cruciales pour l’avenir de la médecine.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/the-clinical-trial-abundance-proposals-seem-too-little-to-lead-to-meaningful-change/

Impact des mutations de l’ADN mitochondrial sur le vieillissement et la régénération cellulaire

Les sont les centrales électriques de la , les descendants lointains de symbiotiques qui portent leur propre petit génome circulaire, distinct de celui du noyau cellulaire. Le est plus sujet aux dommages et moins bien réparé que le génome nucléaire, et les de l’ mitochondrial sont considérées comme importantes dans le processus de vieillissement. Les mutations de délétion peuvent créer des mitochondries brisées qui surpassent leurs pairs intacts pour prendre le contrôle d’une cellule, créant un petit nombre de dysfonctionnelles nocives. Les mutations ponctuelles moins sévères sont plus courantes, mais les preuves sont contradictoires quant à la mesure dans laquelle cette forme de dommage contribue à la liée au vieillissement. D’où l’intérêt de générer un modèle cellulaire de dommages mitochondriaux similaires au vieillissement, pour permettre de meilleures sur la qu’ils génèrent.

La mitophagie et les thérapies mitochondriales pour lutter contre le vieillissement et les maladies liées à l’âge

Le texte discute du rôle de la mitophagie dans l’amélioration de la et de la lutte contre les dysfonctionnements mitochondriaux liés au . Il aborde également les efforts de sociétés telles que pour développer des thérapies basées sur des composés favorisant l’ ou la mitophagie. Vandria a lancé un essai clinique pour un dérivé de l’, , visant à induire la mitophagie pour traiter les liées à l’, telles que la . Les premiers de l’essai clinique sont attendus pour l’été 2025.

Impact des mutations de l’ADN mitochondrial sur le vieillissement et la différenciation cellulaire

Les sont les centrales énergétiques de la , descendant lointain des symbiotiques portant leur propre circulaire distinct de celui du noyau cellulaire. Les de l’ sont associées au , et des de dommages mitochondriaux sont créés pour étudier la associée à l’.

Avancées en thérapies mitochondriales pour le traitement des maladies liées à l’âge

Le texte discute de l’utilisation de tels que l’ et le pour améliorer la en favorisant la , un processus cellulaire qui élimine les endommagées. Il aborde également les efforts de sociétés telles que pour développer des basées sur la mitophagie pour traiter les .

Impact des mutations de l’ADN mitochondrial sur le vieillissement cellulaire

Les sont les centrales électriques de la , descendant lointain de symbiotiques transportant leur propre petit circulaire distinct du noyau cellulaire. Les de l’ mitochondrial sont considérées comme importantes dans le , avec des conséquences sur la mitochondriale et le processus de vieillissement.