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DeSci V2 : Réinventer le financement de la recherche sur le vieillissement

En 2025, la science est confrontée à une menace majeure avec des coupes budgétaires sans précédent dans le financement fédéral, en particulier pour des domaines comme la recherche sur le vieillissement. Le National Science Foundation (NSF) et les National Institutes of Health (NIH) pourraient subir des réductions de financements allant jusqu’à 66% et 40% respectivement. Ces coupes risquent de compromettre l’avenir de tout un secteur scientifique, notamment dans des domaines déjà sous-financés comme la recherche sur le vieillissement. Alors que des modèles de langage avancés (LLMs) pourraient catalyser des découvertes dans le domaine de la santé, la recherche sur le vieillissement fait face à des défis majeurs de financement. De nombreux investisseurs en capital-risque évitent ce domaine en raison de son profil de risque élevé et de ses longues périodes de retour sur investissement. Cela crée une dépendance accrue à l’égard du financement public, qui est maintenant en déclin.

Cependant, la Décentralisation de la Science (DeSci) offre une lueur d’espoir en proposant un modèle alternatif de financement. DeSci V2 cherche à établir une infrastructure de financement scientifique parallèle, permettant un accès plus rapide aux ressources financières pour des chercheurs travaillant sur des sujets critiques comme les sénolytiques ou le reprogrammation épigénétique. Ce modèle pourrait transformer la recherche scientifique en facilitant des cycles de financement plus rapides et moins bureaucratiques.

Le contexte de crise est exacerbé par des licenciements massifs au sein des agences de financement et des restrictions sur les coûts indirects associés aux subventions, ce qui complique encore la capacité des universités à soutenir la recherche. Les conséquences de ces coupes budgétaires sont alarmantes, en particulier pour les scientifiques en début de carrière, dont les opportunités se réduisent. La situation est aggravée par le fait que le secteur privé, bien qu’il affiche des avancées grâce à l’intelligence artificielle, reste prudent vis-à-vis des investissements dans la biotechnologie du vieillissement.

La crise du financement dans la recherche sur le vieillissement s’explique par des cycles d’investissement qui ne correspondent pas aux exigences de recherche à long terme. Alors que la population mondiale vieillit rapidement, les recherches en biotechnologie du vieillissement deviennent une nécessité sociétale afin de maintenir des systèmes de santé durables. DeSci V2 propose de repenser ces dynamiques en créant des marchés de financement continus, en favorisant la collaboration sans frontières et en réduisant le temps de déploiement du capital.

DeSci pourrait également tirer parti de l’intelligence artificielle pour améliorer l’efficacité des recherches. En combinant les forces de la DeSci et de l’IA, les chercheurs pourraient surmonter des obstacles significatifs et améliorer les taux de réussite des essais cliniques. Le modèle DeSci V2 envisage une communauté scientifique globale où les chercheurs peuvent collaborer librement, indépendamment des structures institutionnelles.

Le chemin à suivre pour DeSci est multiple, cherchant à établir un point de convergence numérique pour la science où les idées et les financements circulent plus librement. Ce modèle pourrait permettre un soutien collectif aux projets de recherche choisis par la communauté, réduisant ainsi la dépendance à l’égard des financements publics limités. Finalement, DeSci V2 aspire à être le catalyseur d’une renaissance scientifique, en rendant l’accès à la connaissance et au financement plus équitable et démocratique. Source : https://longevity.technology/news/desci-v2-and-the-future-of-longevity-biotech/

XPRIZE Healthspan : Redéfinir les normes de la recherche sur le vieillissement

Dans un contexte de recherche sur le vieillissement, la mesure de l’âge sain reste un défi majeur. Malgré les investissements massifs dans ce domaine, il n’existe pas de méthode universelle pour évaluer l’impact des thérapies sur le fonctionnement, le bien-être ou la survie des individus. Le programme XPRIZE Healthspan, doté de 101 millions de dollars, a pour objectif de remédier à cette situation en lançant une compétition mondiale visant à développer des thérapies qui restaurent les fonctions musculaires, cognitives et immunitaires chez les personnes âgées de 50 à 80 ans. Deux prix de 10 millions de dollars seront décernés en 2025 et 2026, tandis qu’un grand prix de 81 millions de dollars sera attribué aux équipes prouvant l’efficacité de leurs traitements dans les trois domaines. Avant de pouvoir attribuer ces prix, il est crucial de définir des critères de réussite clairs et équitables, ce qui est essentiel pour juger de l’impact réel des innovations. XPRIZE investit dans l’établissement de normes scientifiques, notamment à travers les XPRIZE Healthspan Longitudinal Data Analysis Select Awards, qui soutiennent des chercheurs dans l’analyse de données existantes pour établir des seuils de référence. Ces seuils permettront d’évaluer si les traitements proposés apportent des améliorations significatives. Les chercheurs en début de carrière sont encouragés à participer, car ces subventions offrent une opportunité de se faire entendre dans le domaine de la recherche sur le vieillissement. En analysant les données sur des cohortes d’adultes, les lauréats contribueront à la création de standards qui influenceront la manière dont les interventions sur le vieillissement seront testées à l’avenir. En fin de compte, le but est de garantir que les années de vie supplémentaires soient vécues dans la force et la vitalité, en ajoutant des années de qualité à la vie. Les candidatures aux XPRIZE Healthspan Longitudinal Data Analysis Select Awards sont ouvertes jusqu’au 6 octobre 2025, et les chercheurs passionnés par l’amélioration des normes scientifiques dans ce domaine auront l’occasion de laisser leur empreinte durable sur la recherche sur le vieillissement. Source : https://longevity.technology/news/the-race-to-measure-aging-xprize-sets-standards/

Le Rôle des Cellules Gliales dans le Vieillissement Cérébral et l’Importance du Cervelet

Les cellules gliales constituent un groupe essentiel de cellules de soutien dans le cerveau, englobant tout ce qui n’est pas un neurone. Cela inclut des cellules immunitaires comme les microglies, les oligodendrocytes qui fabriquent la myéline pour les axones, et une population importante d’astrocytes. Chaque groupe de cellules gliales remplit des fonctions distinctes, mais toutes deviennent dysfonctionnelles avec l’âge. Un consensus émerge sur le fait que la dysfonction des cellules gliales joue un rôle significatif dans le vieillissement et les conditions neurodégénératives, chaque population contribuant à la perte de la fonction cognitive de diverses manières. Ce texte se concentre sur le cervelet, une région du cerveau traditionnellement associée au contrôle moteur, mais dont le rôle s’étend à de nombreux processus cognitifs et intégratifs. Bien que la recherche sur le vieillissement ait principalement porté sur d’autres régions du système nerveux central comme le néocortex et l’hippocampe, des preuves croissantes de la connectomique et de l’imagerie fonctionnelle soulignent l’importance du cervelet. Cette revue synthétise les preuves actuelles concernant le vieillissement des cellules gliales dans le système nerveux central, en mettant en évidence comment les circuits cérébelleux suivent des trajectoires distinctes en termes de remodelage cellulaire, de reprogrammation transcriptionnelle et de vulnérabilité structurelle. Des découvertes récentes montrent que les astrocytes et les microglies cérébelleux présentent des signatures spécifiques liées au vieillissement, contrairement à leurs homologues corticaux, notamment une réactivité modérée, une réponse immunitaire sélective et une réorganisation spatiale. La matière blanche cérébelleuse subit des altérations structurelles, suggérant que les cellules oligodendrogliales peuvent connaître des modifications spécifiques à la région, en particulier au sein des faisceaux de matière blanche, bien que ces aspects demeurent peu explorés. Malgré le remodelage glial, le cervelet maintient une intégrité structurelle et fonctionnelle notable au cours du vieillissement. Cette résilience pourrait être le résultat de la capacité du cervelet à conserver une adaptabilité synaptique et un équilibre homéostatique, soutenu par son architecture hautement organisée et compartimentée. Une meilleure compréhension des dynamiques des cellules gliales cérébelleuses en vieillissant pourrait fournir des aperçus nouveaux sur les mécanismes de maintien du cerveau et identifier des biomarqueurs potentiels pour un vieillissement cérébral sain. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/09/reviewing-what-is-known-of-glial-cell-aging-in-the-cerebellum/

Cellules Sénescentes : Mécanismes, Impacts et Perspectives Thérapeutiques

Les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge dans les tissus de l’organisme, principalement lorsque les cellules atteignent la limite de Hayflick lors de la réplication, mais aussi en raison de dommages ou de stress. Lorsqu’une cellule devient sénescente, elle cesse de se répliquer et subit des changements métaboliques profonds, ce qui l’amène à sécréter un ensemble de signaux pro-inflammatoires et pro-croissance, connu sous le nom de phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Ce mécanisme joue un rôle utile dans le contexte des cellules potentiellement cancéreuses en attirant le système immunitaire pour les détruire, et il aide à la régénération après une blessure. En jeunesse, les cellules sénescentes sont efficacement détruites par le système immunitaire, mais avec l’âge, cette élimination ralentit, entraînant une accumulation de cellules sénescentes. Les signaux inflammatoires qui sont bénéfiques à court terme deviennent de plus en plus nuisibles à long terme. Une approche possible pour traiter le vieillissement consiste à détruire les cellules sénescentes. Bien que cela semble bénéfique chez les souris, prolongeant leur durée de vie et inversant les dysfonctionnements liés à l’âge, certaines préoccupations subsistent quant aux risques potentiels de cette approche. Par exemple, si les cellules sénescentes soutiennent la structure d’une plaque athérosclérotique, leur élimination pourrait augmenter le risque de rupture de la plaque, entraînant une crise cardiaque ou un AVC. Bien que ce point de vue ne soit pas encore soutenu par un corpus important de preuves, il a conduit plusieurs équipes de recherche à explorer des moyens de réduire le SASP plutôt que de détruire les cellules sénescentes. Si une cellule sénescente ne signalait pas, sa contribution au vieillissement dégénératif serait largement éliminée. Par exemple, les cellules sénescentes chez les rats taupes nus, qui montrent un SASP atténué, ne semblent pas contribuer au vieillissement de la même manière que les cellules sénescentes chez les souris. Les chercheurs s’intéressent donc aux mécanismes détaillés par lesquels l’état sénescent déclenche des signaux inflammatoires, cherchant des cibles potentielles pour des thérapies capables d’interférer avec la génération du SASP sans provoquer d’effets secondaires significatifs dans la biochimie des cellules non sénescentes. Les cellules sénescentes représentent une forme stable d’arrêt du cycle cellulaire, déclenchée par des stress tels que des dommages à l’ADN, l’activation d’oncogènes et le raccourcissement des télomères. Ces cellules accumulent et contribuent à l’inflammation chronique, au dysfonctionnement tissulaire et aux pathologies liées à l’âge en sécrétant des cytokines pro-inflammatoires, des chimiokines et des gènes stimulés par l’interféron, collectivement appelés SASP. La signalisation persistante des dommages à l’ADN dans les cellules sénescentes favorise la formation de fragments de chromatine cytoplasmique et l’activation de la voie cGAS-STING, qui soutient le SASP et l’inflammation systémique. Identifier les moteurs moléculaires qui maintiennent cet état inflammatoire chronique est essentiel pour comprendre et cibler les dysfonctionnements liés à l’âge. Cyclin D1, traditionnellement défini comme un régulateur de la progression de G1 par l’activation de CDK4/CDK6, est paradoxalement élevé dans la sénescence malgré l’arrêt prolifératif. L’importance fonctionnelle de l’augmentation de CCND1 dans les cellules sénescentes non proliférantes reste floue. De plus, il n’a pas été exploré si l’accumulation atypique de CCND1 contribue de manière causale à la signalisation persistante des dommages à l’ADN, au stress de la chromatine cytosolique ou à l’expression des gènes inflammatoires. Cette étude enquête sur le rôle de CCND1 et de sa kinase associée CDK6 dans le maintien des dommages à l’ADN, l’accumulation de chromatine cytosolique et la signalisation inflammatoire en sénescence. Grâce à des modèles in vitro et in vivo, nous révélons un rôle essentiel du complexe CCND1-CDK6 dans la promotion des dommages à l’ADN persistants, la formation de CCF et l’inflammation induite par cGAS-STING. Nous identifions également des interactions jusqu’alors non reconnues entre CCND1 et des protéines kinésines associées à la chromatine, qui ont été impliquées dans l’architecture de la chromatine et la réparation de l’ADN. Enfin, nous montrons que l’ablation génétique de CCND1 dans des hépatocytes âgés ou l’inhibition pharmacologique de CDK4/6 atténue de manière significative la signalisation inflammatoire chronique et améliore le déclin fonctionnel associé à l’âge, suggérant de larges implications thérapeutiques. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/09/the-ccnd1-cdk6-complex-as-a-target-for-senotherapeutics/

Corrélation entre les maladies cardiovasculaires et la démence : une étude globale

Les maladies cardiovasculaires (MCV) et la démence représentent deux des défis de santé mondiaux les plus pressants, en particulier dans les pays à revenu faible et intermédiaire. Des études épidémiologiques démontrent une forte corrélation entre l’incidence des MCV et celle de la démence. Cette relation suggère qu’il existe un mécanisme causal possible, comme la perturbation du flux sanguin vers le cerveau, mais il est également envisageable que les deux conditions soient alimentées par des processus sous-jacents communs, tels que l’inflammation chronique. L’accumulation de dommages dans le corps due au vieillissement peut également contribuer à la dysfonction des systèmes, renforçant ainsi cette corrélation. Une étude a examiné la relation entre les MCV et l’incidence de la démence dans 204 pays, en tenant compte du statut économique, du niveau de développement et de la région géographique. Les taux d’incidence standardisés par âge pour les MCV et la démence en 2021 ont été extraits de l’étude sur le fardeau mondial de la maladie. Les résultats ont révélé que l’incidence des MCV était significativement associée à celle de la démence, avec un coefficient de corrélation de Pearson de 0,777 et de Spearman de 0,868. Les MCV expliquaient environ 43 % de la variance de l’incidence de la démence à l’échelle de la population, même après ajustement pour des variables confondantes. Cette association était particulièrement forte dans les pays à revenu faible et intermédiaire et dans les régions en développement. Parmi les sous-types de MCV, la maladie artérielle périphérique, la cardiomyopathie et la fibrillation auriculaire ont montré les associations indépendantes les plus fortes avec l’incidence de la démence. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/09/cardiovascular-disease-correlates-robustly-with-dementia-risk/

Les défis de l’immunité et du vieillissement : vers une meilleure santé à travers des thérapies ciblées

Le système immunitaire joue un rôle crucial dans le vieillissement et les maladies qui y sont liées. Les dysfonctionnements immunitaires, notamment l’immunosénescence et l’inflammaging, sont des phénomènes interconnectés qui contribuent à la dégénérescence des tissus et à l’augmentation de la morbidité chez les personnes âgées. L’immunosénescence se traduit par une réduction de la capacité du système immunitaire à se défendre contre les infections, une diminution de la diversité des cellules T et une réponse affaiblie aux vaccinations. D’autre part, l’inflammaging est caractérisé par une inflammation chronique à bas grade, résultant de cellules sénescentes et de modifications du microbiome intestinal. Ces deux processus exacerbent la dégradation des tissus et la dysfonction systémique, aggravant ainsi les maladies liées à l’âge. Pour contrer ces effets, des thérapies émergentes ciblant l’immunosénescence et l’inflammaging montrent un potentiel prometteur. Des interventions telles que la régénération du thymus, la modulation des cellules souches hématopoïétiques et les thérapies sénolytiques peuvent aider à restaurer l’équilibre immunitaire et à réduire l’inflammation. Par ailleurs, des technologies visant à inhiber l’IL-11 et à activer les récepteurs de type Toll (TLR) ont prouvé leur efficacité pour diminuer l’inflammation chronique et renforcer la résilience immunitaire. Cependant, il est essentiel de comprendre la complexité du vieillissement immunitaire afin de développer des interventions thérapeutiques efficaces. Bien que l’inflammation soit souvent perçue comme nuisible, elle joue un rôle clé dans la défense immunitaire et la réparation des tissus. Le défi consiste à maintenir un équilibre entre les effets protecteurs de l’inflammation et ses impacts chroniques et maladaptatifs. En s’attaquant à la fois au déclin immunitaire et à l’inflammation chronique, ces stratégies pourraient transformer la gestion du vieillissement et des maladies associées, offrant la possibilité d’une extension de la durée de vie et d’une amélioration significative de la qualité de vie des générations futures. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/09/the-goal-of-reversing-immune-aging/

Le défi Ovarian Health XPRIZE : Révolutionner la santé ovarienne pour le bien-être des femmes

L’initiative XPRIZE Healthspan a redéfini la conversation sur la longévité, en mettant l’accent non seulement sur la durée de vie, mais également sur la qualité de celle-ci. Le nouveau défi, le Ovarian Health XPRIZE, vise à cibler la santé ovarienne, un domaine souvent négligé, et à utiliser la compétition pour accélérer le développement d’outils et de solutions qui profitent directement aux femmes. La santé ovarienne est essentielle car elle influence non seulement la fertilité, mais également la santé cardiovasculaire, neurologique et métabolique des femmes. Cependant, ce domaine reste sous-mesuré et mal compris, ce qui empêche le développement de traitements et d’interventions efficaces. Dr Jamie Justice, vice-présidente exécutive de XPRIZE Health, souligne que la fonction ovarienne est essentielle pour le fonctionnement global du corps et le vieillissement, mais a été largement ignorée dans le domaine médical. De plus, la recherche sur la longévité s’est principalement concentrée sur les modèles animaux mâles, laissant la biologie féminine en dehors des discussions. Le Ovarian Health XPRIZE cherche à combler ce fossé en se concentrant sur le biomonitoring et l’identification de biomarqueurs qui peuvent être reliés à la santé globale. Justice identifie plusieurs obstacles à surmonter, notamment le manque de biomarqueurs valides, des réglementations restrictives et une sous-représentation du financement dans le domaine de la santé des femmes. Les défis comprennent une absence de données scientifiques et une stigmatisation autour de la santé ovarienne. XPRIZE espère utiliser cette compétition pour attirer l’attention des investisseurs, des régulateurs et des systèmes de santé. Le but ultime est de créer un marché pour la santé ovarienne, de promouvoir le développement de produits et d’inciter leur adoption par les systèmes de santé. Le Ovarian Health XPRIZE sera conçu pour être inclusif et accessible à toutes les femmes dans le monde, en intégrant des critères de coût et d’évolutivité. La conception du prix commencera en 2025, avec un lancement prévu pour début 2026. La compétition devrait durer entre trois et cinq ans, avec des pistes définies pour les systèmes de santé, l’assistance à la décision directe au consommateur et les technologies de pointe. L’objectif est de rendre la santé ovarienne mesurable et transformative pour la santé des femmes à l’échelle mondiale. Source : https://longevity.technology/news/cracking-the-code-of-ovarian-aging/

SENOTHERAPEUTIX : Une Révolution dans la Gérothérapie par un Modèle Hub-and-Spoke

En 2017, Ponce Therapeutics, Inc a été fondée à Houston, Texas, avec un accent sur le développement de gérothérapeutiques destinées à améliorer la durée de vie en bonne santé et à augmenter la longévité. En octobre 2024, l’entreprise a été renommée SENOTHERAPEUTIX, Inc à la suite de découvertes spectaculaires et d’innovations technologiques dans les domaines de la géroscience et de la médecine de la longévité. Cette transformation a également impliqué une réorganisation en un modèle d’entreprise flexible de type ‘hub and spoke’. Les sociétés comme Juvenescence et Cambrian Biopharma, également leaders dans le domaine de la longévité, adoptent des structures similaires, chacune avec sa propre interprétation. Cambrian se décrit explicitement comme un ‘DisCo’ (Distributed Company) et agit en tant que hub central fournissant des ressources, tandis que les entreprises ‘spoke’ se concentrent sur des cibles thérapeutiques spécifiques. Cette structure permet une mise à l’échelle rapide et une allocation efficace des ressources tout en diversifiant le risque. SENOTHERAPEUTIX, Inc a également créé la société mère GEROTHERAPEUTIX, Inc, qui détient la propriété intellectuelle et gère plusieurs filiales, dont Eos SENOLYTIX, Phoenix SENOLYTIX, Ponce Aurora, et Perseus SENOLYTIX. Chacune de ces entités développe des thérapies novatrices visant à améliorer la santé et à cibler les maladies liées à l’âge. Des technologies de pointe, comme la MitoXcel Technology, jouent un rôle crucial dans ces développements. MitoXcel représente une nouvelle classe de thérapeutiques peptidiques, visant à inverser le déclin lié à l’âge en agissant sur les mécanismes mitochondriaux. SENOTHERAPEUTIX met également l’accent sur la nécessité d’une classification plus précise des ‘senolytiques’, qui sont définis comme des agents induisant sélectivement l’apoptose dans les cellules sénescentes. Ce domaine a besoin de critères plus stricts pour valider les traitements, afin de garantir leur efficacité et leur spécificité. Les entreprises de cette nouvelle vague s’engagent à repousser les limites de la recherche en gérothérapie, en visant non seulement à traiter les symptômes des maladies liées à l’âge, mais aussi à aborder les causes fondamentales du vieillissement. Source : https://longevity.technology/news/ponce-becomes-senotherapeutix-flexing-into-hub-and-spoke-model/

Trajectoires de la fonction cognitive et de l’activité cérébrale au cours de la vie

La fonction cognitive peut être mesurée de différentes manières et est généralement considérée comme un ensemble de domaines influencés par divers aspects de la physiologie et de la biologie chimique du cerveau. Ces domaines, qui incluent la mémoire, la fonction exécutive, le traitement sensoriel et le contrôle cognitif, peuvent évoluer de manière variable au cours de la vie. Bien que le vieillissement soit souvent associé à un déclin, les trajectoires de ces différentes formes de fonctions cognitives peuvent varier considérablement. Cette variabilité est mise en évidence par des études qui montrent que le contrôle cognitif atteint son pic relativement tôt dans la vie adulte, ce qui contredit certaines perceptions traditionnelles sur le vieillissement. En effet, une personne peut être très intelligente dans sa fin de vingtaine, mais perdre une partie de cette acuité cognitive en vieillissant, tout en gagnant en expérience. Le contrôle cognitif, qui permet d’organiser son attention et ses actions pour atteindre des objectifs spécifiques, est essentiel pour le comportement orienté vers des buts. Malgré une bonne connaissance des changements cognitifs et comportementaux liés au contrôle cognitif, les recherches sur les activités cérébrales correspondantes durant le vieillissement sont encore limitées. Un grand nombre d’études en neuroimagerie ont été rassemblées pour évaluer les trajectoires de développement des activités cérébrales liées au contrôle cognitif tout au long de la vie. Les résultats montrent un modèle en U inversé, où l’activité cérébrale augmente progressivement durant l’enfance et l’adolescence, atteint un pic à l’âge adulte, puis diminue dans la vieillesse. L’âge de ce pic se situe entre 27 et 36 ans, coïncidant avec une maturité intellectuelle et une capacité cognitive maximales. Cette période est associée à une forte productivité sociale et à une créativité élevée. Le déclin progressif des fonctions cérébrales après ce pic suggère l’importance de maintenir et d’exercer la fonction cérébrale durant l’âge adulte moyen pour atténuer le déclin cognitif lié à l’âge. Comprendre ces trajectoires de contrôle cognitif est crucial pour optimiser la fonction cognitive tout au long de la vie, surtout dans les périodes de développement rapide et de déclin. La recherche a révélé que les jeunes et les personnes âgées montrent une activité cérébrale plus faible et une plus grande latéralisation que les jeunes adultes, soulignant ainsi les fluctuations systématiques des activités cérébrales avec l’âge. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/09/declines-from-peak-cognitive-function-start-in-early-adulthood/

L’Environnement Local du Cerveau comme Facteur Clé du Vieillissement des Microglies

Une nouvelle étude préliminaire de Calico a révélé que l’environnement local du cerveau est le principal moteur du vieillissement des microglies. Après avoir été transplantées dans des cerveaux âgés, des cellules jeunes ont adopté des caractéristiques de vieillesse, mais leur susceptibilité à ces signaux pouvait être désactivée. Le vieillissement cérébral est un facteur limitant majeur dans le domaine de la longévité, car, bien que le corps puisse être rajeuni par le remplacement de ses différentes parties et organes, le cerveau, qui contient nos souvenirs et notre personnalité, ne peut pas simplement être remplacé. Cela rend le rajeunissement du cerveau essentiel pour parvenir à une extension significative de la durée de vie. Des études ont montré que les cellules de soutien, appelées glies, vieillissent plus rapidement que les neurones, les microglies, cellules immunitaires spécialisées du cerveau, étant particulièrement affectées par le vieillissement. Ces microglies âgées développent souvent un phénotype pro-inflammatoire qui est soupçonné de conduire à la neurodégénérescence. Une question cruciale est de savoir si le vieillissement des microglies est dû à un processus intrinsèque préprogrammé ou s’il est induit par des signaux provenant de leur environnement détérioré. L’étude de Calico visait à tester ces effets intrinsèques et environnementaux en remplaçant les microglies par des cellules myéloïdes de donneurs dans des cerveaux jeunes et âgés. Les chercheurs ont développé une méthode pour remplacer les microglies natives chez des souris par de nouvelles cellules myéloïdes dérivées de la moelle osseuse de souris donneuses. Ils ont d’abord produit un pool de cellules souches hématopoïétiques (CSH) provenant de jeunes souris femelles, génétiquement modifiées pour produire deux protéines supplémentaires. La niche de moelle osseuse des souris receveuses âgées a ensuite été épuisée pour faire de la place aux cellules souches donneuses. Les chercheurs ont également dû éliminer les microglies âgées en ajoutant un médicament inhibant CSF1R, une protéine cruciale pour la survie des microglies. Une fois que les microglies originales ont disparu, les cellules myéloïdes dérivées des donneurs ont pu entrer dans le cerveau, où elles se sont installées et sont devenues des cellules semblables à des microglies. Lors de l’examen de ce qui se passe lorsque des cellules jeunes et saines sont placées dans un cerveau âgé, il est apparu que l’environnement joue un rôle dominant. Les cellules jeunes dans des cerveaux âgés ont rapidement commencé à adopter des caractéristiques de vieillesse, notamment dans le cervelet, en adoptant des schémas d’expression génique âgés. Les chercheurs ont défini une « signature de vieillissement accéléré du cervelet » (CAAS), une empreinte moléculaire de 403 gènes, et ont observé que les cellules jeunes dans le cerveau âgé acquéraient cette signature. Pour confirmer que l’environnement cérébral pouvait non seulement vieillir des cellules jeunes mais aussi rajeunir des cellules âgées, les chercheurs ont effectué une transplantation inverse. Lorsque des cellules provenant de souris âgées ont été transplantées dans des cerveaux jeunes, elles ont montré un rajeunissement transcriptionnel et morphologique. En comparant les profils d’expression génique des microglies provenant de cerveaux jeunes et âgés, les chercheurs ont constaté un schéma moléculaire puissant, une réponse pro-inflammatoire accrue des interférons. Pour voir si l’atténuation de la réponse aux interférons pouvait empêcher le vieillissement des microglies, l’équipe a décidé de supprimer Stat1, un régulateur maître bien connu de cette voie de signalisation. En utilisant leur plateforme d’édition Cas9, les chercheurs ont produit des cellules jeunes déficientes en Stat1 et ont répété leur protocole de repopulation. Contrairement à l’expérience précédente, ces cellules étaient largement protégées du vieillissement rapide observé précédemment : elles ont résisté aux signaux de vieillissement de l’environnement et n’ont pas activé la signature CAAS. Les chercheurs ont voulu savoir quel type de cellules produisait ces signaux de vieillissement. Pour la réponse aux interférons, il s’est avéré que les coupables étaient des cellules tueuses naturelles (NK) plutôt que des cellules T, qui étaient initialement suspectées. L’épuisement des cellules NK chez des souris âgées a atténué la réponse aux interférons liée à l’âge dans les microglies. Les résultats sont clairs : l’environnement local du cerveau stimule le vieillissement des microglies, avec les cellules NK agissant comme un déclencheur en amont inattendu. Crucialement, cela peut être bloqué, car la délétion de Stat1 protège les cellules jeunes des signaux pro-vieillissants. Cela remet en question les idées simples de « rajeunissement par remplacement ». Ce n’est que le début, et les chercheurs utilisent maintenant cette plateforme pour cartographier d’autres axes de signalisation pro-vieillissants, espérant que leur nouveau système de CSH évolutif sera une ressource puissante pour le domaine, permettant des dépistages in vivo futurs pour trouver de nouvelles cibles pour la neuro-inflammation. Source : https://www.lifespan.io/news/microglial-aging-is-determined-by-their-environment/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=microglial-aging-is-determined-by-their-environment