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La protéine de transport transthyretin (TTR) est l’une des rares protéines du corps capable de mal se replier ou de se modifier, entraînant la formation de dépôts solides d’agrégats de protéines. Ces agrégats, ainsi que leur biochimie environnante, sont toxiques et contribuent à la dysfonction et aux maladies liées à l’âge. L’amyloïdose à transthyretin (ATTR) peut être presque universelle chez les personnes âgées, mais seule une petite fraction développe cette forme d’amyloïdose à un niveau exagéré permettant son identification et son diagnostic. Pour la plupart des individus, l’amyloïdose reste non diagnostiquée tout en contribuant à des problèmes de santé comme la mortalité cardiovasculaire. Bien qu’il existe des thérapies pour traiter l’ATTR, les régulateurs et l’industrie la considèrent comme une maladie rare, se concentrant uniquement sur les cas les plus graves, qu’ils soient causés par des mutations ou non. Cela conduit à des prix très élevés pour ces thérapies, rendant difficile l’expansion de la détection des formes moins sévères d’amyloïdose et l’application plus large des meilleurs traitements existants. Le transthyretin est une protéine plasmatique tétramérique principalement synthétisée par les hépatocytes dans le foie, jouant un rôle clé dans le transport de la thyroxine (T4) et de la protéine de liaison du rétinol. Plus de 220 mutations dans le gène TTR ont été identifiées, beaucoup associées à des formes héréditaires d’amyloïdose. L’amyloïdose à TTR se produit lorsque le tétramère TTR se dissocie en monomères, qui se replient mal et s’agrègent en fibrilles amyloïdes insolubles. Ces oligomères s’accumulent finalement dans des tissus comme les nerfs périphériques, le myocarde, le tractus gastro-intestinal, les reins et les yeux, perturbant l’architecture et la fonction des tissus. Bien que l’amyloïdose à TTR ait été considérée comme rare, elle est reconnue comme plus répandue, surtout grâce à l’amélioration des méthodes de diagnostic. L’amyloïdose à TTR de type sauvage (ATTRwt) affecte principalement les hommes âgés. Des études montrent que plus de 25 % des hommes de plus de 80 ans présentent des dépôts cardiaques d’ATTR, souvent non reconnus. Les études d’imagerie prospective indiquent qu’environ 13 % des patients présentant une insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée (HFpEF) et 12 % de ceux subissant un remplacement de valve aortique par cathéter ont une ATTR cardiaque. Ces résultats mettent en lumière l’ampleur du sous-diagnostic chez les populations âgées présentant des symptômes cardiaques. Récemment, des avancées significatives ont été réalisées dans le traitement de l’ATTR, transformant les perspectives cliniques pour les individus affectés. L’introduction de stabilisateurs de TTR, de thérapies de silençage génique et d’approches émergentes, y compris des anticorps monoclonaux et des techniques d’édition du génome basées sur CRISPR, a permis une approche de gestion de la maladie plus complète. Ces avancées thérapeutiques, combinées à des innovations dans les techniques de diagnostic non invasives, ont considérablement amélioré le potentiel de détection précoce, essentiel pour optimiser les résultats des traitements. Malgré ces développements remarquables, plusieurs défis demeurent. Un manque majeur est l’absence d’essais cliniques comparant l’efficacité et la sécurité des différentes classes thérapeutiques. De plus, bien que de multiples modalités de traitement soient disponibles ou en développement avancé, l’optimisation de leur séquençage ou des traitements combinés reste incertaine. Un autre enjeu est le coût élevé et l’accessibilité variable des nouvelles thérapies. Il est urgent de recueillir des données sur l’efficacité et les bénéfices cliniques à long terme et de développer des stratégies pour garantir un accès équitable aux soins de santé. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/09/reviewing-the-landscape-of-therapies-for-transthyretin-amyloidosis/