Le NAD (nicotinamide adénine dinucléotide) joue un rôle crucial dans le métabolisme mitochondrial et ses niveaux diminuent avec l’âge. Cette diminution suscite un intérêt croissant pour des approches visant à augmenter le NAD dans les mitochondries, principalement par le biais de suppléments dérivés de la niacine, tels que le riboside de nicotinamide et le mononucléotide de nicotinamide. Cependant, les essais cliniques réalisés jusqu’à présent indiquent que ces suppléments ne sont pas très efficaces. Les chercheurs suggèrent que des niveaux faibles de NAD pourraient être un facteur déterminant dans l’inefficacité des thérapies CAR-T ciblant le cancer chez les personnes âgées. Les cellules T CAR sont produites à partir de cellules T prélevées sur le patient, modifiées pour cibler les cellules cancéreuses, cultivées et réintroduites dans le patient. Lorsque les cellules T du patient sont moins efficaces, la thérapie CAR-T l’est également. De plus, des études sur des souris femelles âgées montrent que les cellules T CAR générées présentent une dysfonction mitochondriale due à la déplétion de NAD, entraînant de mauvaises propriétés de type « cellule souche » et une fonctionnalité limitée in vivo. L’analyse des données humaines a également révélé que l’âge et le métabolisme du NAD influencent la réponse à la thérapie CAR-T. En ciblant les voies du NAD, les chercheurs ont réussi à restaurer la fonctionnalité mitochondriale des cellules T CAR issues de personnes âgées. L’utilisation d’un petit médicament, 78c, a permis de bloquer spécifiquement l’activité dégradante du NAD de la CD38, en combinaison avec une supplémentation en mononucléotide de nicotinamide. Bien que le NMN seul ne suffisait pas à augmenter les niveaux de NAD dans les cellules T âgées, la combinaison avec l’inhibiteur de CD38 a permis de restaurer les niveaux de NAD à ceux observés chez des témoins plus jeunes. Cette étude démontre que le vieillissement est un facteur limitant pour les réponses efficaces des cellules CAR-T, et que la réparation des obstacles métaboliques et fonctionnels liés à l’âge, tels que la diminution du NAD, constitue une stratégie prometteuse pour améliorer les thérapies CAR-T actuelles et futures. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/nad-deficiency-impairs-car-t-cells-derived-from-older-adults/
L’impact de la diminution du NAD sur l’efficacité des thérapies CAR-T chez les personnes âgées
