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Un nouveau modèle de souris pour accélérer la recherche sur la longévité

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Les chercheurs de l’Université de l’État de Washington ont développé un modèle de souris génétiquement modifié qui imite la dynamique des télomères humains, ce qui pourrait avoir des implications significatives pour l’étude du vieillissement et des maladies. Cette avancée, publiée dans Nature Communications, vise à surmonter une limitation de longue date dans la recherche sur le vieillissement, où les modèles de souris conventionnels n’ont pas réussi à représenter fidèlement la biologie des télomères humains. Les télomères, ces caps protecteurs situés aux extrémités des chromosomes, jouent un rôle crucial dans le vieillissement cellulaire. Chez les humains, ils se raccourcissent progressivement à chaque division cellulaire, entraînant finalement la sénescence ou la mort cellulaire. Cependant, les souris de laboratoire traditionnelles possèdent des télomères beaucoup plus longs et maintiennent une activité élevée de la télomérase dans la plupart des tissus, ce qui les rend inadaptées pour étudier le vieillissement humain et les maladies liées à l’âge. Pour surmonter ce défi, l’équipe de recherche de WSU a conçu une nouvelle souche de souris, appelées souris HuT, qui possèdent des télomères courts semblables à ceux des humains et un schéma d’expression de la télomérase plus restreint. Ce projet, dirigé par le professeur Jiyue Zhu, marque la première fois qu’un modèle de souris est créé avec des télomères véritablement humanisés. Contrairement aux souris conventionnelles, les souris HuT présentent une répression de la télomérase dans les tissus adultes, imitant la régulation observée dans les cellules humaines. Cette amélioration permet aux chercheurs d’observer les effets du raccourcissement des télomères au sein d’un organisme vivant, plutôt que de se fier à des cellules humaines isolées in vitro. Le professeur Zhu a déclaré : ‘C’est le premier modèle de souris avec des télomères véritablement humanisés, car la télomérase n’est pas exprimée dans les tissus adultes dans ce modèle. Notre article démontre qu’elles présentent des télomères semblables à ceux des humains. Maintenant, nous visons à observer comment ces souris vieillissent.’ Les implications potentielles de ce travail sont vastes ; on espère que les souris HuT permettront aux scientifiques d’explorer les interventions potentielles visant à protéger ou à prolonger les télomères, offrant des perspectives sur le retard du déclin lié à l’âge et l’extension de la durée de vie en bonne santé. La capacité d’étudier la dynamique des télomères dans un organisme intact permet également de rechercher l’influence des facteurs environnementaux et du mode de vie sur le vieillissement. Un tel projet implique d’examiner comment les facteurs de stress chroniques, tels que la privation de sommeil, affectent la régulation des télomères. En collaboration avec le Collège de Médecine Elson S Floyd de WSU, l’équipe de Zhu utilisera les souris HuT pour étudier comment ces facteurs de stress contribuent au vieillissement cellulaire accéléré, potentiellement en découvrant de nouvelles stratégies pour atténuer leurs effets. Une autre application potentielle réside dans la recherche sur le lien entre la longueur des télomères et le cancer. Bien que la télomérase soit essentielle pour le renouvellement cellulaire, son surexpression permet aux cellules cancéreuses de maintenir leurs télomères indéfiniment, permettant ainsi une prolifération incontrôlée. En réduisant sélectivement l’expression de la télomérase dans les cellules cancéreuses, les chercheurs visent à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques pour inhiber la croissance tumorale. Le développement des souris HuT a été l’aboutissement d’une décennie de travaux, débutant lorsque les chercheurs ont approfondi leur compréhension de la régulation des télomères chez les humains et de la manière dont elle diffère des autres mammifères. En remplaçant des séquences non codantes clés dans le gène TERT de la souris par des homologues humains, les chercheurs ont réussi à recalibrer l’homéostasie des télomères dans le nouveau modèle de souris. Les générations de reproduction successives ont stabilisé la longueur des télomères entre 10 et 12 kilobases, comparable à celle observée chez les humains adultes, tout en maintenant un poids corporel et une fonction cellulaire normaux. Ce travail s’appuie sur des décennies de recherche sur les télomères, remontant aux travaux pionniers des lauréates du prix Nobel Elizabeth Blackburn et J. Michael Bishop, avec qui Zhu s’est formé dans les années 1990, et a obtenu 5 millions de dollars de subventions d’agences telles que le National Institute on Aging, le National Institute of General Medical Sciences et le Département de la Défense des États-Unis. Source : https://longevity.technology/news/new-mouse-model-could-accelerate-longevity-research/

Inversion de la sénescence cellulaire : vers un rajeunissement et une meilleure santé

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Les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge et contribuent à la dysfonction liée au vieillissement par leurs sécrétions inflammatoires. Une cellule devient sénescente lorsqu’elle atteint la limite de Hayflick lors de la réplication, ou en réponse à des dommages ou à un stress. Normalement, une cellule sénescente cesse de se répliquer, ce qui constitue un changement irréversible. Bien que certaines approches aient été démontrées pour inverser cet état sénescent, la question demeure de savoir si cela est souhaitable. En effet, les cellules sénescentes accumulent des dommages à l’ADN dès leur entrée dans cet état, et certaines d’entre elles le deviennent pour de bonnes raisons, par exemple, en raison de dommages à l’ADN potentiellement cancéreux. Il a été considéré que permettre à ces cellules de se répliquer à nouveau pourrait causer des problèmes. Cependant, des chercheurs ont exploré l’inversion de la sénescence, et une étude récente a montré que l’inversion de cet état pourrait être bénéfique : les souris impliquées dans l’étude vivaient plus longtemps, présentaient une fonction améliorée et n’avaient pas d’augmentation de l’incidence du cancer. Cela suggère que la majorité des cellules sénescentes chez les animaux âgés ne sont pas dans cet état pour de bonnes raisons, et que beaucoup de leurs dommages à l’ADN pourraient être réparés à la sortie de cet état. Une hypothèse est que, comme pour les thérapies géniques utilisant la télomérase, le risque accru de cancer dû à l’activation des cellules problématiques est compensé par des améliorations de la fonction immunitaire et de la surveillance de ces cellules. Les cellules sénescentes, en secretant le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), favorisent la sénescence secondaire et perturbent les fonctions tissulaires normales. Par conséquent, cibler les cellules sénescentes est devenu une stratégie prometteuse pour prolonger la durée de vie en bonne santé et retarder l’apparition des maladies liées à l’âge. Les thérapies visant les cellules sénescentes se divisent en deux grandes catégories : l’élimination des cellules sénescentes (sénolytiques) et la suppression de la signalisation pathologique du SASP (sénomorphiques). Ces stratégies ont montré des bénéfices thérapeutiques dans le vieillissement et les maladies connexes, notamment en étendant la durée de vie, en atténuant l’inflammation et en améliorant la cognition. Cependant, elles présentent également certaines limites. Par exemple, bien que la stratégie sénolytique puisse éliminer efficacement les cellules sénescentes lorsque celles-ci sont rares, leur prévalence dans les tissus augmente avec l’âge, et leur élimination peut entraîner des dommages tissulaires considérables et compromettre la fonction normale des organes. De plus, bien que la suppression du SASP ait des effets rajeunissants, elle peut entraver la surveillance immunitaire contre les pathogènes et les cellules cancéreuses. Il est donc crucial de développer de nouvelles stratégies de rajeunissement ciblant les cellules sénescentes pour relever ces défis. Dans cette étude, il a été démontré que des exosomes dérivés de cellules souches embryonnaires humaines (hESC-Exos) inversaient la sénescence en restaurant la capacité proliférative des cellules sénescentes in vitro. Le traitement par hESC-Exos chez des souris âgées a remodelé le paysage prolifératif des cellules sénescentes, entraînant un rajeunissement, comme en témoignent une durée de vie prolongée, une amélioration des performances physiques et une réduction des marqueurs de vieillissement. L’analyse a identifié le miR-302b, enrichi dans les hESC-Exos, qui ciblait spécifiquement les inhibiteurs du cycle cellulaire Cdkn1a et Ccng2. De plus, le traitement par miR-302b a inversé l’arrêt prolifératif des cellules sénescentes in vivo, entraînant un rajeunissement sans préoccupations de sécurité sur une période d’observation de 24 mois. Ces résultats démontrent que le miR-302b exosomal a le potentiel d’inverser la sénescence cellulaire, offrant une approche prometteuse pour atténuer les pathologies liées à la sénescence et au vieillissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/mir-302b-rejuvenates-mice-by-allowing-senescent-cells-to-replicate-once-more/

Reverser la Sénescence Cellulaire : Une Stratégie Prometteuse pour le Vieillissement

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Les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge et contribuent à la dysfonction liée au vieillissement par leurs sécrétions inflammatoires. Lorsqu’une cellule atteint la limite de Hayflick ou subit des dommages, elle devient sénescente, ce qui entraîne une cessation irréversible de sa réplication. Bien que certaines approches aient démontré qu’il est possible de renverser cet état sénescent, la question de la pertinence de cette inversion se pose. En effet, les cellules sénescentes peuvent accumuler des dommages à l’ADN, et certaines d’entre elles deviennent sénescentes pour des raisons justifiées, comme des dommages potentiellement cancéreux. Par conséquent, permettre à ces cellules de répliquer à nouveau pourrait poser des problèmes de santé. Cependant, des recherches récentes, notamment une étude sur des souris, ont montré que le renversement de la sénescence pourrait être bénéfique, car les souris traitées vivaient plus longtemps, avaient de meilleures fonctions et ne présentaient pas d’augmentation de l’incidence du cancer. Cela suggère que la majorité des cellules sénescentes présentes chez les animaux âgés ne sont pas nécessairement sénescentes pour de bonnes raisons, et que de nombreux dommages à l’ADN pourraient être inoffensifs ou réparables lors de la sortie de l’état sénescent. Les thérapies ciblant les cellules sénescentes, qu’il s’agisse de leur élimination ou de la suppression de leur signalisation pathologique, représentent une stratégie prometteuse pour prolonger la durée de vie en bonne santé et retarder l’apparition des maladies liées à l’âge. Cependant, ces approches présentent des limitations. L’élimination des cellules sénescentes peut entraîner des dommages tissulaires importants, compromettant ainsi la fonction normale des organes. De plus, la suppression de la signalisation SASP pourrait nuire à la surveillance immunitaire contre les pathogènes et les cellules cancéreuses. Dans cette étude, des exosomes dérivés de cellules souches embryonnaires humaines ont été utilisés pour inverser la sénescence en restaurant la capacité proliférative des cellules sénescentes in vitro. Chez des souris vieillissantes, le traitement par exosomes a remodelé le paysage prolifératif des cellules sénescentes, conduisant à un rajeunissement, comme en témoignent une durée de vie prolongée, une amélioration des performances physiques et une réduction des marqueurs de vieillissement. L’analyse a identifié que le miR-302b, enrichi dans les exosomes, ciblait spécifiquement les inhibiteurs du cycle cellulaire, permettant ainsi de renverser l’arrêt prolifératif des cellules sénescentes in vivo sans préoccupations de sécurité sur une période d’observation de 24 mois. Ces résultats démontrent que le miR-302b exosomal a le potentiel de renverser la sénescence cellulaire, offrant une approche prometteuse pour atténuer les pathologies liées à la sénescence et au vieillissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/mir-302b-rejuvenates-mice-by-allowing-senescent-cells-to-replicate-once-more/