Étiquette : TDP-43

Dysrégulation de l’épissage de l’ARN et vulnérabilité des neurones âgés

Par Guillaume10 juin 2025Laisser un commentaire

Cet article examine la vulnérabilité accrue du cerveau âgé, en particulier en ce qui concerne la toxicité de l’amyloïde-β et la dysrégulation de l’épissage de l’ARN dans les neurones âgés. Les chercheurs soulignent que cette dysrégulation contribue à une plus grande susceptibilité aux formes de stress cellulaire. Le vieillissement dégénératif est le résultat de multiples facteurs, où chaque perturbation du métabolisme cellulaire normal rend les cellules plus vulnérables à d’autres types de changements et de dommages. Ce processus s’accumule, dégradant la fonction cellulaire jusqu’à provoquer des catastrophes majeures, tant au niveau des cellules individuelles que des tissus et des organes. Bien que des programmes académiques et des start-ups biotechnologiques, comme SENISCA, s’attaquent à la dysrégulation de l’épissage de l’ARN, ces recherches en sont encore à leurs débuts. L’article met également en lumière le fait que le vieillissement est l’un des principaux facteurs de risque de neurodégénérescence, même si les mécanismes moléculaires sous-jacents à la détérioration des neurones âgés restent largement inconnus. Pour étudier efficacement la neurodégénérescence dans le contexte du vieillissement, les chercheurs ont transdifférencié des fibroblastes humains de donneurs âgés en neurones, préservant ainsi les caractéristiques du vieillissement. Ils ont constaté que les neurones âgés sont largement appauvris en protéines liant l’ARN, en particulier les composants du spliceosome. De plus, des protéines d’épissage, telles que TDP-43, associées à des maladies comme la démence et la SLA, se localisent de manière incorrecte dans le cytoplasme des neurones âgés, entraînant un épissage alternatif généralisé. Les composants du spliceosome cytoplasmique sont généralement recrutés dans des granules de stress, mais les neurones âgés souffrent d’un stress cellulaire chronique qui empêche cette séquestration. Les chercheurs établissent un lien entre ce stress chronique et le dysfonctionnement de la machinerie d’ubiquitination, l’activité de chaperon HSP90α déficiente, et l’incapacité à réagir à de nouveaux événements stressants. En somme, leurs données démontrent que la détérioration de la biologie de l’ARN liée à l’âge est un facteur clé de la faible résilience des neurones âgés. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/aged-neurons-exhibit-dysregulated-rna-processing-and-are-more-vulnerable-to-stress/

Vers une médecine ciblée pour combattre le vieillissement et ses effets

Par Guillaume12 mai 2025Laisser un commentaire

Fight Aging! est une plateforme qui publie des nouvelles et des commentaires sur l’objectif d’éliminer toutes les maladies liées à l’âge, en contrôlant les mécanismes du vieillissement grâce à la médecine moderne. La newsletter hebdomadaire est envoyée à des milliers d’abonnés intéressés. Le fondateur de Fight Aging! propose également des services de conseil stratégique pour les investisseurs et entrepreneurs dans le secteur de la longévité. Parmi les contenus, plusieurs articles abordent des sujets variés tels que la suppression du phénotype sécrétoire associé à la sénescence comme base pour des thérapies, la corrélation entre les protéines circulantes sécrétées par les cellules sénescentes et le risque de troubles cognitifs légers, ainsi qu’un mécanisme par lequel l’agrégation de TDP-43 provoque des pathologies dans le cerveau vieillissant. Les stratégies de lutte contre la sénescence, y compris les thérapies sénolytiques, montrent un potentiel prometteur pour inverser certaines conditions liées à l’âge. D’autres articles examinent les contributions environnementales au vieillissement, l’importance du microbiome nasal dans les troubles olfactifs et cognitifs, ainsi que la régénération de la fonction olfactive. La recherche sur les cellules souches pluripotentes induites (iPSC) est également mise en avant comme une promesse pour la médecine régénérative, tout comme l’importance de la gestion de la graisse viscérale pour réduire le risque de maladies cardiométaboliques. Enfin, la recherche sur des biomarqueurs comme le sélénium et l’expression de la clusterine offre des perspectives pour mieux comprendre et cibler les dysfonctionnements des cellules souches hématopoïétiques liés à l’âge. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/fight-aging-newsletter-may-12th-2025/

L’impact de la protéine TDP-43 sur les maladies neurodégénératives et la barrière hémato-encéphalique

Par Guillaume8 mai 2025Laisser un commentaire

TDP-43, ou TAR DNA-binding protein 43, est une protéine qui peut se modifier pour former des agrégats solides, contribuant ainsi à l’apparition et à la progression de diverses conditions neurodégénératives. Cette pathologie cérébrale a été récemment identifiée, notamment avec la définition de l’encéphalopathie TDP-43 liée à l’âge (LATE), qui fait partie des maladies neurodégénératives. TDP-43 joue également un rôle crucial dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA). La recherche montre que l’agrégation de TDP-43 entraîne une diminution de sa présence dans le noyau cellulaire, où elle remplit des fonctions essentielles. Cette déplétion modifie le comportement cellulaire de manière pathologique, notamment dans les cellules de la barrière hémato-encéphalique, provoquant des fuites qui entraînent des réactions inflammatoires chroniques dans le tissu cérébral. Ces inflammations perturbent le fonctionnement normal du cerveau. La perte de TDP-43 dans le noyau est un trait commun à diverses maladies neurodégénératives, y compris la maladie d’Alzheimer et la démence frontotemporale. La baisse des niveaux nucléaires de TDP-43 est associée à des fonctions de splicing altérées, entraînant des inclusions aberrantes dans les transcrits et la déstabilisation des ARN messagers, ce qui affecte l’expression des protéines cruciales pour la projection axonale. Des études montrent qu’une augmentation du flux à travers la barrière hémato-encéphalique est détectée tôt dans ces maladies et que des modèles animaux indiquent que cette fuite peut exacerber les changements neurodégénératifs. La barrière hémato-encéphalique est un élément clé de l’unité neurovasculaire, et la réduction de TDP-43 dans les cellules endothéliales des capillaires des personnes atteintes de SLA-démence frontotemporale pourrait contribuer à l’augmentation de la perméabilité de cette barrière. La recherche a révélé que cette réduction entraîne la perte des complexes de jonction et l’intégrité de la barrière, provoquant des dépôts de fibrine, des modifications des microglies, et des déficits en mémoire et en interaction sociale. Ce constat souligne que la perte nucléaire de TDP-43 dans les cellules endothéliales du cerveau perturbe la barrière hémato-encéphalique et contribue aux caractéristiques de la démence frontotemporale. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/a-mechanism-by-which-tdp-43-aggregation-causes-pathology-in-the-aging-brain/

L’impact de l’agrégation des protéines sur les maladies neurodégénératives et les avancées thérapeutiques

Par Guillaume3 mai 2025Laisser un commentaire

Ce texte traite des protéines dans le corps qui peuvent se malplier et former des agrégats, ce qui nuit au fonctionnement normal des cellules. Ces agrégats peuvent causer des dommages directs ou induire une réponse inflammatoire néfaste. La recherche sur ces agrégats protéiques se concentre principalement sur le cerveau vieillissant et les maladies neurodégénératives, qui se caractérisent par la formation de divers types d’agrégats protéiques, tels que l’amyloïde-β, la protéine tau et l’α-synucléine. Un ajout récent à cette liste est la TDP-43, associée à une condition ressemblant à la maladie d’Alzheimer, appelée encéphalopathie liée à l’âge prédominante du TDP-43 (LATE). Les recherches montrent que l’agrégation de TDP-43 est courante chez les personnes âgées et souvent mal diagnostiquée comme maladie d’Alzheimer. Cette agrégation est également liée à la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et potentiellement à d’autres conditions. Les formes d’agrégation protéique dans le cerveau vieillissant sont inévitables, et des pathologies évidentes se développent lorsque ces agrégats atteignent un certain seuil de dommages. Dans la SLA, les agrégats de protéines mal solubles, comprenant la TDP-43, s’accumulent dans les neurones moteurs, entraînant la perte de fonctionnalité et la mort cellulaire. Les chercheurs ont découvert qu’en exposant les cellules à un stress, la TDP-43 peut être libérée du noyau cellulaire dans le cytosol, où elle forme des granules de stress. Les granules de stress servent de protection temporaire pour les protéines, mais si la TDP-43 est mutée, ces granules persistent et causent des dommages. Une avancée récente a permis d’empêcher la TDP-43 de quitter le noyau en l’associant à une protéine appelée SUMO, dirigeant la TDP-43 vers des corps nucléaires qui aident à la dégradation des formes nocives. La recherche continue pour développer des candidats médicamenteux qui favorisent cette interaction. L’étude démontre également que l’attachement de SUMO2 à la TDP-43 permet de la compartimenter dans les corps nucléaires, limitant ainsi son agrégation en réponse au stress protéotoxique. L’exploitation de cette voie pourrait offrir une nouvelle approche thérapeutique pour contrer l’agrégation des protéines. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/a-possible-approach-to-the-development-of-therapies-targeting-tdp-43-aggregation/

La Déplétion de TDP-43 dans les Vaisseaux Sanguins : Un Lien avec les Maladies Neurodégénératives

Par Guillaume18 mars 2025Laisser un commentaire

La recherche récente menée par des chercheurs de l’Université du Connecticut met en lumière l’importance de la barrière hémato-encéphalique (BHE) dans la progression des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer (MA), la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence frontotemporale (DFT). Traditionnellement, les études se concentraient sur la dysfonction neuronale et l’agrégation des protéines. Cependant, cette nouvelle étude souligne le rôle critique de la protéine TDP-43, un facteur de liaison de l’ARN, dans le maintien de la fonction des cellules endothéliales et l’intégrité de la BHE. La déplétion de TDP-43 dans ces cellules est corrélée à une dysfonction vasculaire et à une rupture de la BHE dans plusieurs conditions neurodégénératives. En utilisant des techniques de séquençage à noyau unique sur des échantillons de cerveau humain post-mortem, les chercheurs ont identifié un sous-ensemble de cellules endothéliales capillaires associées à la maladie, montrant une réduction du β-caténine et une élévation des marqueurs de l’inflammation, ce qui indique que la perte de TDP-43 pourrait être un facteur commun dans la dégradation de la BHE à travers différentes maladies. Les résultats suggèrent que la santé cérébrovasculaire est non seulement une conséquence, mais peut également être un moteur de la neurodégénérescence. En mettant l’accent sur la nécessité d’interventions précoces ciblant la santé endothéliale, l’étude ouvre la voie à des thérapies visant à stabiliser les niveaux de TDP-43 dans les cellules endothéliales, ce qui pourrait potentiellement retarder la progression de ces maladies. En conclusion, cette recherche appelle à une reconsidération du rôle des vaisseaux sanguins dans les maladies neurodégénératives, en soulignant leur participation active dans la progression de la maladie et en suggérant que la préservation de l’intégrité vasculaire est cruciale pour prolonger la santé cognitive et la longévité. Source : https://longevity.technology/news/research-links-tdp-43-loss-in-blood-vessels-to-neurodegeneration/