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Les cellules sénescentes et leur impact sur le vieillissement : vers des biomarqueurs et des thérapies ciblées

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Les cellules sénescentes sont créées en permanence tout au long de la vie, principalement lorsque les cellules somatiques atteignent la limite de Hayflick en matière de réplication, mais aussi en réponse à des dommages cellulaires et au stress. Dans la jeunesse, le système immunitaire élimine rapidement ces cellules. Avec l’âge, l’élimination immunitaire faiblit et le nombre de cellules sénescentes augmente dans les tissus du corps. Ces cellules sécrètent un mélange puissant de signaux pro-inflammatoires qui peuvent être bénéfiques à court terme, car ils attirent l’attention du système immunitaire sur d’éventuels problèmes, mais cette signalisation devient perturbante pour la structure et la fonction des tissus lorsqu’elle est maintenue à long terme. Plus il y a de cellules sénescentes, plus l’inflammation chronique et les résultats nocifs sont graves, ce qui contribue de manière significative au vieillissement dégénératif. Bien que le développement de thérapies visant à détruire sélectivement ces cellules soit une préoccupation actuelle, la recherche d’une mesure pratique pour évaluer la charge de sénescence cellulaire s’est révélée plus difficile que prévu. Les biopsies tissulaires peuvent être utilisées pour compter les cellules sénescentes, mais cela n’est pas pratique. Les signaux inflammatoires sécrétés par ces cellules ne corrèlent pas bien avec leur charge dans les tissus. Les chercheurs suggèrent que l’IL-23R pourrait être un biomarqueur circulant utile de la sénescence. S’il est validé, cela pourrait accélérer le développement de thérapies sénolytiques plus efficaces pour éliminer les cellules sénescentes du corps et du cerveau âgés. Les propriétés caractéristiques des cellules sénescentes incluent la régulation à la hausse des protéines régulatrices du cycle cellulaire, le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) et l’activation des voies anti-apoptotiques des cellules sénescentes. L’utilisation du modèle transgénique p16-InkAttac, qui permet l’élimination systémique des cellules positives pour p16, a démontré que la suppression de ces cellules atténue les caractéristiques de la pathologie liée à l’âge dans plusieurs organes. Malgré les tests sénolytiques considérables en cours dans des modèles précliniques et chez l’homme, la compréhension des effets comparatifs des médicaments sénolytiques et de l’efficacité de ciblage des cellules sénescentes est limitée. L’objectif central de cette étude était d’identifier des biomarqueurs plasmatiques et tissulaires liés à l’âge et à la sénescence qui répondent à une intervention sénothérapeutique. Les résultats suggèrent que les cellules sénescentes dans les reins, le foie et la rate des sujets âgés sont des sources viables de ces biomarqueurs de vieillissement dans la circulation sanguine. Parmi les médicaments testés, le vénotoclax a supprimé les changements liés à l’âge dans le plus grand nombre de biomarqueurs circulants et tissulaires. En plasma humain, il a été découvert que l’abondance de l’IL-23R augmentait avec l’âge chez les femmes et les hommes. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/il-23r-as-a-blood-biomarker-of-the-age-related-burden-of-senescent-cells/

L’Immunosénescence : Comprendre le Vieillissement du Système Immunitaire et ses Implications pour la Santé

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Le vieillissement du système immunitaire, connu sous le nom d’immunosénescence, joue un rôle crucial dans le vieillissement dégénératif global. Le système immunitaire dépasse le simple rôle de défense contre les agents pathogènes et les cellules dysfonctionnelles ; il est également essentiel pour le maintien des tissus, leurs fonctions et la régénération après une blessure. À mesure que l’âge avance, le système immunitaire devient plus inflammatoire et moins efficace, ce qui compromet ces fonctions vitales. Les données biologiques abondent concernant le fonctionnement du système immunitaire, permettant de développer des outils d’évaluation qui reflètent l’âge biologique et le fardeau de dommages pouvant mener à la mortalité. Pour cela, il est essentiel d’évaluer de manière précise l’âge immunitaire d’un individu, ce qui est fondamental pour élaborer des interventions ciblées sur le vieillissement. Bien que les méthodes traditionnelles d’évaluation de l’âge biologique, telles que les marqueurs de sénescence cellulaire et les indicateurs physiologiques, aient été largement utilisées, elles ne parviennent pas toujours à saisir la complexité du vieillissement biologique. C’est pourquoi nous proposons le concept d’une ‘horloge d’immunosénescence’, qui évalue les changements dans le système immunitaire en fonction de l’abondance des cellules immunitaires et des données omiques, y compris les données transcriptomiques et protéomiques. Cette approche ne vise pas à mesurer l’âge biologique de manière définitive, mais se divise en une horloge de prédiction de l’âge biologique, qui reflète l’état physiologique à travers les données transcriptomiques des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC), et une horloge de prédiction de la mortalité, qui identifie les personnes à haut risque de mortalité et de maladies. Nous présentons ici presque toutes les horloges d’immunosénescence développées jusqu’à présent, ainsi que leurs différences fonctionnelles. Il est essentiel de noter qu’aucun test de diagnostic unique ne peut capturer de manière exhaustive les changements complexes associés au vieillissement biologique. De plus, les fonctions biologiques basées sur l’accélération ou le ralentissement de l’immunosénescence sont également résumées, ainsi que les facteurs qui accélèrent l’immunosénescence et les méthodes permettant de la retarder. Une compréhension approfondie des mécanismes régulateurs de l’immunosénescence peut aider à établir des modèles d’âge immunitaire plus précis, soutenant ainsi des interventions de longévité personnalisées et améliorant la qualité de vie des personnes âgées. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/reviewing-aging-clocks-focused-on-immunosenescence/

Régénération tissulaire : Études comparatives entre espèces régénératrices et mammifères

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De nombreux groupes de recherche étudient la biochimie cellulaire des espèces hautement régénératrices telles que les salamandres et les poissons-zèbres. L’objectif est d’identifier les différences qui permettent la régénération des tissus perdus, contrairement à la cicatrisation observée chez les mammifères. Jusqu’à présent, il semble que de nombreuses différences concernent le maintien de processus de croissance régulée qui se produisent pendant le développement embryonnaire. L’espoir est que certaines de ces différences puissent servir de base pratique pour des thérapies régénératives permettant la régénération sûre de membres et de tissus organiques perdus. L’approche mentionnée semble prometteuse, car elle repose sur une différence dans l’expression d’un gène régulant la structure de la chromatine, plutôt que sur une différence dans la structure et la fonction des protéines entre les espèces. L’ingénierie d’une expression plus élevée ou plus faible de gènes natifs spécifiques est pratique, mais l’introduction de protéines nouvelles avec des séquences différentes dans un organisme adulte est plus difficile à réaliser en toute sécurité, car le système immunitaire peut réagir négativement. En revanche, le cœur adulte du poisson-zèbre remplace efficacement les cardiomyocytes perdus après une blessure, contrairement aux cœurs des mammifères adultes. Des voies de réponse aux blessures partagées et spécifiques aux espèces ont été révélées, ainsi qu’une corrélation entre Hmga1, une protéine non-histone architecturale, et la capacité régénératrice, puisque Hmga1 est nécessaire et suffisant pour induire la prolifération des cardiomyocytes et est requis pour la régénération cardiaque. De plus, il a été montré que Hmga1 réactive des gènes silenciés au développement, probablement par la modulation des niveaux de H3K27me3, les préparant pour un programme génique pro-régénératif. De plus, l’expression médiée par AAV de Hmga1 dans les cœurs de souris adultes blessées a conduit à une prolifération contrôlée des cardiomyocytes dans la zone frontière et à une amélioration de la fonction cardiaque, sans cardiomégalie ni remodelage défavorable. La cartographie des modifications des histones dans les cardiomyocytes de la zone frontière des souris a révélé une modulation similaire des marques de H3K27me3, cohérente avec les résultats chez le poisson-zèbre. Cette étude démontre que Hmga1 médie le remodelage de la chromatine et entraîne un programme régénératif, le positionnant comme une cible thérapeutique prometteuse pour améliorer la régénération cardiaque après une blessure. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/hmga1-expression-promotes-heart-regeneration-in-mammals/

Les cellules sénescentes et leur évasion du système immunitaire : Vers de nouvelles thérapies sénolytiques

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Les cellules sénescentes sont générées tout au long de la vie, mais sont rapidement éliminées par le système immunitaire. Ce n’est qu’à un âge avancé que l’efficacité de l’élimination immunitaire faiblit, permettant une accumulation de ces cellules. Les cellules sénescentes persistantes causent des dommages proportionnels à leur nombre, en sécrétant des signaux inflammatoires qui perturbent la structure et la fonction des tissus. De nombreuses approches existent pour l’élimination sélective des cellules sénescentes, et plusieurs entreprises développent des thérapies sénolytiques qui devraient améliorer la santé en fin de vie, en inversant certains aspects du vieillissement en éliminant les cellules sénescentes qui maintiennent activement un état dégradé de la fonction tissulaire. Au lieu d’éliminer ces cellules par des méthodes actuelles qui attaquent les caractéristiques biochimiques des cellules sénescentes pour forcer l’apoptose, il est possible d’aborder les changements liés à l’âge qui ralentissent l’élimination immunitaire. D’un côté, il existe de nombreuses voies de recherche et de développement qui pourraient restaurer certaines fonctions perdues dans le système immunitaire âgé. D’un autre côté, il semble que les cellules sénescentes chez les personnes âgées diffèrent de celles des jeunes de manière à entraver le système immunitaire. Une étude récente a révélé que les cellules sénescentes exprimant le ganglioside GD3 à leur surface peuvent échapper à l’attention des cellules tueuses naturelles du système immunitaire inné. Saboter ce mécanisme pourrait aider à l’élimination immunitaire des cellules sénescentes chez les individus âgés. L’âge avancé est lié à une susceptibilité accrue au développement de maladies entraînant un déclin fonctionnel et une saturation du système de santé. L’accumulation des cellules sénescentes dans les tissus devient alors un facteur clé du vieillissement et des maladies liées à l’âge. En conséquence, de nombreux efforts sont déployés pour trouver des stratégies sénothérapeutiques permettant l’élimination ou la modification des cellules sénescentes afin de prévenir et de traiter simultanément de nombreuses maladies liées à l’âge. Différents composés sénolytiques ciblent la propriété intrinsèque des cellules sénescentes à résister à l’apoptose en raison de la surexpression des protéines de la famille Bcl-2. Malgré les voies immunitaires existantes pour les éliminer, certaines cellules sénescentes peuvent être tolérées dans les tissus pendant des décennies, et la manière dont elles peuvent être tolérées par le système immunitaire reste une question ouverte. Les mécanismes par lesquels ces cellules échappent à la surveillance des lymphocytes T peuvent dépendre de points de contrôle immunitaires tels que PD-L1. Cependant, la manière dont les cellules sénescentes peuvent échapper à l’immunité innée, comme l’élimination par les cellules tueuses naturelles, demeure mystérieuse. L’étude actuelle a découvert que les cellules sénescentes peuvent acquérir un privilège immunitaire lorsqu’elles expriment à leur surface un niveau élevé de ganglioside GD3, leur permettant d’échapper à l’élimination par les cellules tueuses naturelles. Cela concerne un large éventail de types de cellules sénescentes qui régulent à la hausse le gène ST8SIA1, codant pour l’enzyme synthétisant le GD3. En revanche, les cellules sénescentes induites par des oncogènes ne déclenchent pas l’expression de ST8SIA1, permettant leur élimination par les cellules tueuses naturelles. De plus, l’immunothérapie anti-GD3 chez les souris prévient le développement de la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine et atténue différents types de troubles liés à l’âge : fibrose pulmonaire et hépatique, ainsi qu’ostéoporose. Ces résultats révèlent le GD3 comme un point de contrôle immunitaire de la sénescence et comme une cible prometteuse pour une thérapie anti-sénescence. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/senescent-cells-express-gd3-to-evade-immune-clearance-by-natural-killer-cells/

Rôle des Microglies dans la Maladie d’Alzheimer et leur Renouvellement : Une Étude des Dynamiques Impliquées

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Les microglies sont des cellules immunitaires innées du système nerveux central, analogues aux macrophages dans le reste du corps. Elles jouent un rôle crucial dans l’entretien des tissus et la défense contre les pathogènes. Les microglies adoptent des comportements appelés polarisation, avec deux formes principales : les microglies M1, qui sont inflammatoires et chassent les pathogènes, et les microglies M2, qui sont anti-inflammatoires et participent à la maintenance des tissus. Un excès de microglies inflammatoires est associé à des réponses inadaptées du système immunitaire, contribuant ainsi au vieillissement cérébral. Des méthodes de destruction sélective des microglies, comme l’utilisation de pexidartinib (PLX3397), permettent de réduire la population de microglies. Après l’arrêt du traitement, une nouvelle population de microglies émerge, généralement avec moins de comportements inflammatoires inadaptés. Cela a conduit les chercheurs à tester le nettoyage des microglies comme base pour des thérapies dans des modèles animaux de diverses conditions neurodégénératives. Les résultats sont généralement positifs, bien que des résultats moins satisfaisants aient été observés dans des modèles murins de la maladie d’Alzheimer. Les microglies jouent un rôle clé dans le neurodéveloppement et la plasticité, ainsi que dans la pathogénie de nombreux troubles neurodéveloppementaux et neurodégénératifs. En ce qui concerne la maladie d’Alzheimer, des facteurs de risque génétiques sont souvent liés aux récepteurs immunitaires exprimés par les microglies, ce qui les positionne comme des cibles importantes pour les thérapies modifiant la maladie. Toutefois, la fonction des microglies dans un environnement neuroinflammatoire chronique est complexe. Par exemple, l’élimination des microglies via l’inhibition du récepteur CSF1R peut réduire la formation de plaques lorsqu’elle est administrée tôt, mais pas lors des stades avancés de la pathologie amyloïde. Certaines études suggèrent que la perte tardive de microglies pourrait améliorer les fonctions cognitives, tandis que d’autres montrent une augmentation des dégâts neuritiques associés aux plaques. Plutôt que d’éliminer les microglies, leur renouvellement par déplétion suivi de repopulation est une stratégie prometteuse. Les microglies adultes peuvent rapidement restaurer leur niche après l’élimination, ce qui est bénéfique dans les modèles de lésion et le vieillissement. Cependant, dans le contexte de la maladie d’Alzheimer, aucune amélioration des fonctions cognitives ou de la pathologie amyloïde n’a été observée. La recherche a donc cherché à comprendre les effets dynamiques de la déplétion suivie de la repopulation des microglies sur leur fonction et la charge de plaques amyloïdes à différents stades de la pathologie amyloïde. L’inhibition du CSF1R par PLX3397 a été administrée à des souris 5xFAD, et les dynamiques microglies-plaques ont été suivies par imagerie in vivo. Bien qu’une amélioration transitoire de la charge en plaques ait été notée, cette amélioration n’a pas perduré. Cependant, les microglies repopulées à des stades intermédiaires à avancés semblent conserver une sensibilité accrue aux signaux noradrénergiques, souvent considérés comme anti-inflammatoires. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/clearance-of-microglia-produces-only-a-transient-reduction-in-amyloid-in-a-mouse-model-of-alzheimers-disease/

Rôle des microglies dans la pathologie et le traitement de la maladie d’Alzheimer

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Les microglies constituent des cellules immunitaires innées du système nerveux central (SNC), semblables aux macrophages présents dans d’autres parties du corps. Elles participent à l’entretien des tissus et à la défense contre les pathogènes. Les microglies adoptent différents comportements appelés polarisation, les deux principales étant M1, pro-inflammatoire et orientée vers la chasse aux pathogènes, et M2, anti-inflammatoire et impliquée dans la maintenance des tissus. Une augmentation des microglies inflammatoires est considérée comme une réponse maladaptive du système immunitaire inné, souvent liée au vieillissement du cerveau. Des recherches sont menées pour explorer comment la déplétion et la repopulation des microglies peuvent influencer les pathologies amyloïdes, notamment dans le cadre de la maladie d’Alzheimer. Un des moyens de détruire sélectivement les microglies est l’utilisation du pexidartinib (PLX3397), un médicament qui inhibe l’activité du récepteur CSF1R, entraînant la mort des microglies. Après l’arrêt du traitement, la population de microglies se rétablit en quelques semaines, et les nouvelles microglies montrent moins de traits maladaptatifs que les anciennes. Cela a permis aux chercheurs de tester la clairance des microglies comme base thérapeutique dans des modèles animaux de diverses conditions neurodégénératives. Les résultats sont généralement positifs, mais dans le cadre de la maladie d’Alzheimer, les résultats ne sont pas aussi favorables que prévu. Les microglies jouent un rôle clé dans le neurodéveloppement et la plasticité, ainsi que dans la pathogenèse de divers troubles neurodéveloppementaux et neurodégénératifs. Dans la maladie d’Alzheimer, les facteurs génétiques de risque sont souvent liés à des récepteurs immunitaires exprimés par les microglies, ce qui en fait des cibles importantes pour des thérapies modifiant la maladie. Cependant, dans l’environnement neuroinflammatoire chronique de la maladie d’Alzheimer, le rôle des microglies est complexe. L’inhibition du CSF1R, qui est crucial pour la survie et la prolifération des microglies, a réduit la formation de plaques lorsqu’elle est administrée tôt, mais pas lors de pathologies amyloïdes avancées. Bien que certaines études aient montré que la perte tardive de microglies améliore l’apprentissage et la mémoire, d’autres ont démontré qu’elle augmentait également les dommages neuritiques associés aux plaques. Une autre stratégie prometteuse consiste à renouveler les microglies par déplétion suivie de repopulation. Les microglies adultes peuvent rapidement reconstituer leur niche en une semaine après le retrait de l’inhibiteur de CSF1R, restaurant leur morphologie et leurs fonctions physiologiques. Dans plusieurs modèles de blessures et de vieillissement, les microglies repopulées se sont révélées bénéfiques pour promouvoir la récupération cérébrale et inverser les déficits neuronaux liés à l’âge. Cependant, dans le cadre de la maladie d’Alzheimer, aucune amélioration n’a été observée concernant la pathologie amyloïde ou la fonction cognitive chez les souris transgéniques âgées présentant à la fois des pathologies amyloïdes et tau. En revanche, un renouvellement précoce des microglies a été suggéré pour partiellement corriger les déficits cognitifs en restaurant le phénotype homéostatique des microglies. Cette étude vise à définir les effets dynamiques de la déplétion des microglies suivie de leur repopulation sur la fonction des microglies et la charge en plaques amyloïdes à différents stades de la pathologie amyloïde. Nous avons administré l’inhibiteur CSF1R PLX3397 chez des souris 5xFAD et suivi la dynamique microglies-plaques avec imagerie in vivo. Nous avons révélé une amélioration temporaire de la charge en plaques qui s’est produite pendant les périodes de déplétion ou de repopulation en fonction de l’âge de l’animal. Il est intéressant de noter que, bien que l’amélioration de la charge en plaques n’ait pas persisté à long terme, les microglies repopulées pendant les stades de pathologie intermédiaire à avancée semblaient conserver ou augmenter leur sensibilité au signal noradrénergique, qui est généralement considéré comme anti-inflammatoire. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/clearance-of-microglia-produces-only-a-transient-reduction-in-amyloid-in-a-mouse-model-of-alzheimers-disease/

Startups de 2024 révolutionnant la longévité : technologies et innovations

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Le texte présente une série d’interviews et de présentations de startups innovantes en 2024 dans le domaine de la longévité. Il met en avant les technologies et approches développées par des entreprises telles que , qui propose un test de l’âge basé sur le « bruit moléculaire », Therapeutics, qui travaille sur le rajeunissement cérébral via la reprogrammation cellulaire, Olden Labs, qui développe des pour la animale automatisée, , qui se concentre sur le rajeunissement des hématopoïétiques pour améliorer la fonction immunitaire, et , qui développe des pour restaurer les niveaux de NAD+ et combat les .