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Effets du Glibenclamide sur la Sénescence Cellulaire et l’Inversion des Modifications Épigénétiques

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Dans une étude publiée dans la revue Nature Signal Transduction and Targeted Therapy, des chercheurs ont examiné comment le glibenclamide, un médicament utilisé pour traiter le diabète de type 2, peut partiellement inverser les altérations épigénétiques et combattre la sénescence cellulaire chez les souris. L’article débute par une discussion sur la relation entre les modifications épigénétiques et la sénescence cellulaire. Les histones H3K4me3 et H3K27me3 régulent les gènes associés à la sénescence, tels que Cdkn1a et Cdkn2a, tandis que H3K9me3 supprime les éléments génétiques répétitifs responsables de l’inflammation liée à la sénescence. Les chercheurs soulignent la difficulté de cibler directement ces histones avec de petites molécules en raison de leur similarité structurelle, suggérant plutôt que cibler le métabolisme pourrait être plus efficace, car des aspects fondamentaux du métabolisme sont liés à la méthylation des histones. Auparavant, ils avaient constaté que la chlorpropamide produisait un effet de rajeunissement chez des vers C. elegans par un chemin mitochondrial. Dans ce contexte, ils ont étudié les fibroblastes pulmonaires en utilisant un agent chimique basé sur la chlorpropamide, identifiant MDH2 comme une cible potentielle. Des études supplémentaires ont montré que MDH2 était directement lié à la sénescence cellulaire, et en manipulant son expression, les chercheurs ont pu observer des variations significatives dans les biomarqueurs de sénescence. En testant l’interaction de MDH2 avec divers sulfonylurées, ils ont découvert que le glibenclamide avait l’interaction la plus forte, aboutissant à une réduction des biomarqueurs de sénescence dans les fibroblastes pulmonaires. Bien que le glibenclamide ait augmenté les espèces réactives de l’oxygène mitochondrial, il a également activé des marqueurs de sénescence bénéfiques. L’étude sur des souris Black 6 a révélé que celles traitées au glibenclamide avaient moins de frailty et une longévité significativement accrue par rapport aux autres groupes. Bien que les effets physiques ne soient pas immédiatement apparents, le glibenclamide a montré des résultats prometteurs en réduisant la fibrose hépatique et la sénescence. Ces résultats suggèrent que le glibenclamide pourrait avoir des applications anti-âge chez l’homme, et les chercheurs proposent de développer des dérivés du médicament pour cibler plus précisément MDH2 afin de ralentir la sénescence cellulaire. Source : https://www.lifespan.io/news/an-existing-diabetes-drug-may-treat-aspects-of-aging/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=an-existing-diabetes-drug-may-treat-aspects-of-aging

Reprogrammation cellulaire : Vers des thérapies de rajeunissement efficaces

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La reprogrammation cellulaire est un domaine de recherche qui vise à redonner aux cellules somatiques des propriétés similaires à celles des cellules souches pluripotentes induites, notamment grâce à l’expression des facteurs de Yamanaka. Ces facteurs, découverts il y a environ vingt ans, permettent la dédifférenciation des cellules somatiques lorsqu’ils sont exprimés de manière robuste sur plusieurs jours. Cependant, une expression limitée de ces facteurs peut déclencher une reprogrammation partielle, entraînant une réinitialisation des contrôles épigénétiques de l’ADN nucléaire et de l’expression génique, ce qui est considéré comme un objectif désirable pour la communauté médicale. Avec une augmentation significative des financements pour le développement de thérapies de rajeunissement basées sur la reprogrammation partielle, le potentiel d’une reprogrammation corporelle complète est également exploré. Cela pourrait restaurer les fonctions des cellules d’un corps et d’un cerveau vieillissants, malgré les dommages accumulés à l’ADN nucléaire et à l’environnement cellulaire. Un axe de recherche prometteur est l’utilisation de petites molécules pour induire l’expression des facteurs de Yamanaka. Bien que les thérapies géniques puissent être plus efficaces pour produire une expression génique ciblée, elles souffrent de problèmes de délivrance, car il est difficile de distribuer uniformément ces thérapies dans tout le corps. En revanche, les petites molécules présentent l’avantage d’une distribution plus large et il existe des études en cours pour identifier davantage de ces molécules. Les travaux actuels se concentrent sur l’évaluation des capacités de ces petites molécules dans des modèles in vitro, avec l’intention de progresser vers des études animales. La dysfonction vasculaire, qui est une cause majeure des maladies cardiovasculaires liées à l’âge, est en partie attribuée aux cellules endothéliales sénescentes. Ces cellules s’accumulent avec le temps et nuisent à plusieurs processus cellulaires, entraînant un vieillissement de l’endothélium. Par conséquent, inverser la sénescence des cellules endothéliales est un objectif de recherche important. Les approches actuelles incluent l’utilisation de sénolytiques pour induire la mort cellulaire ou la reprogrammation cellulaire. Un cocktail de petites molécules a été développé pour améliorer la fonction des cellules endothéliales sénescentes, contribuant à la régénération et à l’amélioration de la fonction hépatique. Ce cocktail, composé de tranilast, d’acide valproïque et de carbonate de lithium, a montré des effets prometteurs dans la réversion du phénotype sénescent in vitro, et tous ces composés sont déjà approuvés par la FDA, facilitant ainsi leur transition vers un usage clinique. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/an-in-vitro-example-of-pharmacological-induction-of-yamanaka-factor-expression/

Lutte contre le vieillissement : Avancées et Perspectives

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Fight Aging! est une publication qui se consacre à la lutte contre les maladies liées à l’âge, en mettant en lumière les avancées de la médecine moderne dans le contrôle des mécanismes du vieillissement. Le bulletin hebdomadaire de Fight Aging! est envoyé à des milliers d’abonnés intéressés par ces thématiques. Le fondateur de Fight Aging!, Reason, propose également des services de conseil stratégique aux investisseurs et entrepreneurs dans l’industrie de la longévité. Les articles publiés dans cette revue abordent divers sujets, allant de la biologie cellulaire et des mécanismes de vieillissement, aux impacts de l’exercice physique sur le déclin cognitif et aux thérapies potentielles pour améliorer la santé des personnes âgées. Parmi les études notables, certaines mettent en évidence les effets bénéfiques de la déplétion partielle des microglies sur la fonction cognitive chez les souris âgées et l’importance de la reprogrammation cellulaire pour protéger les neurones contre la neurodégénérescence causée par l’inflammation. Les recherches soulignent également le rôle limité des facteurs génétiques dans l’espérance de vie, montrant que le mode de vie et les choix environnementaux ont un impact plus significatif sur la santé et le vieillissement. D’autres articles explorent les mécanismes de la sénescence cellulaire, l’influence de la microbiote intestinale sur la sarcopénie et l’importance de l’activité physique régulière pour réduire le risque de démence. En somme, Fight Aging! est une ressource précieuse pour ceux qui souhaitent comprendre et combattre le vieillissement et ses effets sur la santé. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/fight-aging-newsletter-march-3rd-2025/

Impact de la sclérose en plaques sur la rétine et possibilités de rajeunissement neuronal

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Le texte aborde l’isolement relatif de l’œil par rapport au reste du corps et explique comment cela permet une étude plus ciblée des traitements médicaux, notamment pour les maladies oculaires. Les chercheurs s’intéressent particulièrement aux cellules rétiniennes, utilisant la rétine comme un indicateur de l’état du système nerveux central, surtout dans le cadre des conditions neurodégénératives telles que la sclérose en plaques (SEP). La SEP est décrite comme une maladie auto-immune entraînant une inflammation et une perte de myéline, affectant à la fois le système nerveux central et la rétine, ce qui conduit à des lésions au niveau du nerf optique et à une diminution des couches de fibres nerveuses rétiniennes. Cette recherche s’appuie sur des modèles animaux pour mieux comprendre les effets de la SEP sur les neurones. Les études récentes mettent en évidence un lien entre le vieillissement, la sénescence cellulaire et la SEP, la sénescence étant associée à des modifications cellulaires typiques du vieillissement. Les chercheurs analysent le transcriptome des cellules ganglionnaires rétiniennes (CGR) chez des souris modèles de SEP, identifiant des signatures transcriptionnelles similaires à celles des CGR âgés, ainsi qu’une accumulation de dommages à l’ADN. En utilisant des facteurs de Yamanaka pour induire un rajeunissement partiel des cellules rétiniennes, les chercheurs ont réussi à réduire la sénescence et à améliorer leur fonctionnalité. Les résultats suggèrent que des thérapies de rajeunissement pourraient offrir une protection neuroprotectrice dans les troubles neuroimmunitaires, en ciblant à la fois la sénescence et la pathologie neuroinflammatoire. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/reprogramming-helps-retinal-ganglion-cells-resist-inflammation-mediated-neurodegeneration/

Rôle de la Sénescence Cellulaire dans la Parodontite : Vers de Nouvelles Thérapies Sénolytiques

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La parodontite est une maladie inflammatoire des gencives, dont les occurrences et la sévérité augmentent avec l’âge, mais dont les mécanismes sous-jacents demeurent flous. Des études antérieures ont montré que les médicaments sénolytiques pourraient réduire l’impact de cette maladie en éliminant les cellules sénescentes, qui sont présentes dans les tissus gingivaux enflammés. Dans ce contexte, une recherche récente a utilisé le modèle de souris P16-3MR, génétiquement modifié pour permettre l’élimination efficace et sélective des cellules sénescentes grâce à un traitement par ganciclovir. Cette étude vise à élucider le rôle causal de la sénescence dans la parodontite expérimentale. Les souris ont été traitées avec ou sans ganciclovir pendant deux semaines et une imagerie bioluminescente a été réalisée pour quantifier l’activation du marqueur p16INK4a, tandis que des analyses par Western blot et immunofluorescence ont été effectuées pour évaluer les marqueurs clés de la sénescence et de l’inflammation. Les résultats ont démontré que l’élimination des cellules sénescentes atténue l’inflammation et réduit la perte osseuse, suggérant ainsi un rôle causal de la sénescence dans la pathologie de la parodontite. Ces résultats ouvrent des perspectives pour l’utilisation des agents sénolytiques dans le traitement de cette maladie. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/another-example-of-senescent-cell-clearance-as-a-treatment-for-periodontitis/

Impact de la réduction de TOP2B sur la longévité et le vieillissement cellulaire

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Les mécanismes épigénétiques jouent un rôle crucial dans la détermination de la structure de l’ADN nucléaire, notamment par le biais de modifications chimiques spécifiques qui se fixent à des endroits précis du génome ou des molécules d’histones. Cette structure influence la manière dont les protéines sont produites, impactant ainsi le comportement cellulaire. Dans cette étude, des chercheurs explorent des interventions génétiques susceptibles de réduire l’ampleur ou de ralentir la progression des changements épigénétiques liés à l’âge. Ils ont découvert que l’inactivation du gène TOP2B entraîne un allongement de la durée de vie chez la levure, les nématodes et les souris. En particulier, une diminution de l’expression de TOP2B chez les souris augmente leur espérance de vie d’environ 10 %. Bien que les fonctions spécifiques de TOP2B soient en partie comprises dans la gestion de la structure de l’ADN, les mécanismes exacts par lesquels cette réduction d’expression ralentit le vieillissement restent flous. Dans les modèles de levure, environ 200 mutants présentant une durée de vie prolongée ont été identifiés grâce à un effort de mesure systématique. L’analyse transcriptionnelle a révélé une corrélation entre l’expression génétique et la durée de vie, mettant en évidence des gènes essentiels dont la diminution favorise la longévité. TOP2B, homologué de la levure Top2, joue un rôle clé dans la régulation de la topologie de l’ADN et de la réplication. Dans cette étude, les scientifiques ont étudié si la réduction de Top2 ou TOP2B influence le phénotype de longévité à travers différentes espèces. Ils ont constaté que l’ablation de TOP2B prolonge également la durée de vie des souris tout en atténuant les caractéristiques et pathologies du vieillissement dans plusieurs tissus. Au niveau cellulaire et moléculaire, la réduction de TOP2B impacte les principaux signes du vieillissement, tels que la sénescence cellulaire, les altérations épigénétiques et la dysfonction lysosomale. De plus, cette réduction modifie le paysage épigénétique des tissus des souris âgées vers celui des jeunes, en régulant à la baisse les gènes avec des promoteurs actifs. Les résultats suggèrent que la réduction de Top2 ou TOP2B pourrait conférer un effet de longévité en remodelant les paysages épigénétiques et transcriptionnels, tout en supprimant l’expression aberrante des gènes dans les cellules âgées. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/lowered-expression-of-top2b-slows-epigenetic-aging-in-multiple-species/

Qu Biologics : Une avancée dans l’élimination des cellules sénescentes grâce à l’immunothérapie

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L’entreprise canadienne Qu Biologics a récemment révélé que son immunomodulateur QBECO réduit de manière significative un marqueur clé de la sénescence cellulaire dans le foie de souris atteintes de stéatose hépatique. Cette recherche suggère que l’immunothérapie pourrait avoir des implications pour des conditions liées au vieillissement, à l’inflammation et aux troubles métaboliques. La sénescence cellulaire, souvent décrite comme un état de ‘zombie’, est une condition où les cellules cessent de se diviser tout en restant actives sur le plan métabolique, contribuant à l’inflammation chronique et à la progression de maladies telles que l’obésité, le cancer, la fibrose et les troubles neurodégénératifs. L’accumulation de cellules sénescentes perturbe le fonctionnement normal des tissus, favorisant le développement de maladies chroniques associées au vieillissement. Qu Biologics développe des immunomodulateurs spécifiques au site (SSI) pour restaurer la fonction immunitaire innée et traiter diverses maladies chroniques. En collaboration avec l’Université McMaster, les recherches ont montré que les souris traitées avec QBECO présentaient une réduction marquée de la bêta-galactosidase associée à la sénescence, un biomarqueur bien connu de la sénescence. Cette réduction de la sénescence était corrélée à une diminution de l’infiltration graisseuse, de l’inflammation et de la fibrose dans le foie, indiquant que l’élimination des cellules sénescentes pourrait jouer un rôle dans la réversibilité de la stéatose hépatique. Les résultats s’inscrivent dans un ensemble croissant de données soulignant l’importance de l’élimination médiée par le système immunitaire des cellules sénescentes pour maintenir la santé et prévenir la progression des maladies. Selon le Dr Hal Gunn, PDG de Qu Biologics, ces données suggèrent que l’élimination de la sénescence pourrait être un mécanisme de restauration de la santé supplémentaire pour les immunomodulateurs de Qu. La recherche se concentre également sur les implications plus larges des SSI dans le déclin immunitaire lié à l’âge. À mesure que les individus vieillissent, leur fonction immunitaire innée se détériore, augmentant la susceptibilité aux infections et aux maladies inflammatoires chroniques. Qu Biologics mène actuellement un essai clinique de Phase 2 pour évaluer les effets d’un autre de ses SSI chez des personnes âgées de 65 ans et plus, afin de déterminer si la thérapie peut améliorer la fonction immunitaire, réduire le risque d’infection et améliorer la qualité de vie. Le Dr Shirin Kalyan, VP de l’Innovation Scientifique chez Qu Biologics, souligne l’importance de la manière dont les immunomodulateurs de Qu peuvent éliminer les causes sous-jacentes des maladies, mettant ainsi l’accent sur la restauration de la santé plutôt que sur le simple traitement des maladies. Source : https://longevity.technology/news/qu-biologics-reports-immunotherapy-reduces-senescence-in-mice/

Vers une Médecine de la Longévité : Innovations et Défis

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Le site Fight Aging! se consacre à la publication de nouvelles et de commentaires sur l’objectif d’éradiquer toutes les maladies liées à l’âge, en mettant les mécanismes du vieillissement sous le contrôle de la médecine moderne. Le bulletin d’information hebdomadaire est envoyé à des milliers d’abonnés intéressés. Le fondateur de Fight Aging! et de Repair Biotechnologies, Reason, propose également des services de conseil stratégique pour les investisseurs et les entrepreneurs intéressés par l’industrie de la longévité et ses complexités. Le texte aborde plusieurs sujets liés à la biotechnologie du vieillissement, y compris les approches pour traiter l’inflammation chronique liée à l’âge, la sénescence cellulaire, la régénération du thymus, et l’importance de l’activité physique dans la réduction de la mortalité liée à l’âge. Il souligne également la nécessité d’initiatives visant à réparer la matrice extracellulaire vieillissante, à améliorer l’efficacité des essais cliniques, et à optimiser les interventions de style de vie. De plus, des recherches récentes explorent les liens entre le microbiome intestinal et des conditions telles que la sarcopénie, ainsi que l’utilisation d’approches innovantes comme l’ultrason pour éliminer les cellules sénescentes. En outre, des thérapies à base d’exosomes sont mises en avant comme pouvant restaurer certaines fonctions ovariennes perdues avec l’âge. Dans l’ensemble, le texte met en lumière les défis et les opportunités dans la recherche sur le vieillissement, tout en appelant à une collaboration accrue pour surmonter les obstacles réglementaires et financiers qui entravent le développement de nouvelles thérapies. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/fight-aging-newsletter-february-10th-2025/

Impact du stress oxydatif et du traitement DDO1002 sur les cellules souches hématopoïétiques dans le vieillissement

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Le stress oxydatif et l’inflammation sont des phénomènes interconnectés qui jouent un rôle clé dans le processus de vieillissement. Les cellules produisent naturellement des molécules oxydantes, notamment par le biais des activités mitochondriales, et ont développé divers mécanismes antioxydants pour se défendre. Une activation accrue de ces mécanismes peut réduire l’inflammation chronique liée à l’âge, améliorer la fonction tissulaire et même prolonger modestement la durée de vie, comme l’ont montré des études sur des espèces à durée de vie courte. Cet article se concentre sur le NRF2, un régulateur des activités antioxydantes dans les cellules. Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) possèdent une remarquable capacité d’auto-renouvellement et de différenciation en une variété de cellules sanguines et immunitaires, essentielles aux fonctions physiologiques. Le stress oxydatif, caractérisé par une augmentation des espèces réactives de l’oxygène (ROS), entraîne des dommages cellulaires, y compris des lésions de l’ADN, une dysrégulation du cycle cellulaire et une sénescence cellulaire prématurée, affectant finalement la fonction des CSH. DDO1002, un puissant inhibiteur de la voie NRF2-KEAP1, module l’expression des gènes antioxydants, mais l’impact de ce composé sur le déclin hématopoïétique post-irradiation totale du corps (TBI) et dans le cadre du vieillissement doit encore être précisé. L’étude a mis en évidence le rôle de DDO1002 dans la modulation de l’activité NRF2, qui active à son tour la cascade de signalisation de l’élément de réponse antioxydante (ARE). Cette activation peut réduire les niveaux intracellulaires de ROS, atténuant ainsi la sénescence cellulaire. De plus, DDO1002 a démontré son efficacité à atténuer les dommages à l’ADN et à prévenir l’apoptose des CSH, soulignant son potentiel pour réduire les blessures hématopoïétiques causées par TBI. Les essais de transplantation compétitifs ont révélé que l’administration de DDO1002 peut améliorer la reconstitution et la capacité d’auto-renouvellement des CSH chez les souris âgées. L’analyse de séquençage à cellule unique a montré que le traitement par DDO1002 atténuait les voies de signalisation inflammatoire intracellulaire et les voies des ROS dans les CSH âgées, suggérant son potentiel à restaurer la viabilité de ces cellules. En conséquence, DDO1002 active efficacement la voie NRF2-ARE, retardant la sénescence cellulaire et améliorant l’hématopoïèse altérée, démontrant ainsi son potentiel en tant qu’agent thérapeutique pour les troubles hématopoïétiques liés à l’âge. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/targeting-nrf2-regulation-of-antioxidant-activities-to-treat-aspects-of-aging/

Une nouvelle méthode pour la livraison d’un traitement durable dans le cartilage

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Dans un article publié dans le Journal of Nanobiotechnology, des chercheurs ont présenté une nouvelle méthode pour administrer un traitement durable dans le cartilage. L’accent est mis sur le rôle de la protéine FGF18, qui est liée à la santé du cartilage et des articulations. Les problèmes génétiques affectant FGF18 sont associés à l’arthrose. Cette protéine est particulièrement importante dans les thérapies contre l’arthrite, notamment les hydrogels qui favorisent la croissance du cartilage. FGF18 influence positivement la voie FOXO3, essentielle pour l’autophagie, un processus cellulaire qui élimine les composants indésirables. Cependant, l’utilisation de protéines recombinantes comme traitement du cartilage pose des défis, car elles ne persistent pas longtemps dans les tissus. Les thérapies basées sur l’ARNm sont également sujettes à une dégradation rapide dans le corps humain. Pour surmonter ces obstacles, les chercheurs ont opté pour des nanoparticules lipidiques (LNPs) qui encapsulent l’ARNm, permettant une livraison ciblée dans les cellules.

Les chercheurs ont d’abord confirmé le lien entre FGF18 et l’arthrose en examinant une base de données d’expression génique. Ils ont constaté que les personnes âgées avaient un quart du niveau de FGF18 par rapport aux jeunes, et que les échantillons de tissus de patients ayant subi une arthroplastie du genou montraient une réduction de FGF18 d’environ 50%. Des études sur des souris ont également révélé des niveaux de cellules positives pour FGF18 réduits chez les souris âgées et celles ayant une arthrite induite.

L’exposition des chondrocytes à un environnement inflammatoire a également réduit l’expression de FGF18. La livraison d’ARNm à l’aide de LNPs s’est avérée efficace, sans toxicité pour les chondrocytes, même à des concentrations élevées. Les nanoparticules ont réussi à pénétrer profondément dans le cartilage des souris, jeunes et âgées, et sont restées dans l’articulation du genou pendant environ six jours, avec des effets durables. Les résultats montrent que le traitement par LNP-ARNm a conduit à une expression significative de la protéine FGF18 dans les cellules.

Dans les cultures cellulaires, le traitement a réduit la sénescence cellulaire et doublé la prolifération. L’autophagie a également été régulée à la hausse, avec une restauration des niveaux de FOXO3. Les chercheurs ont ensuite testé le traitement sur des souris dans divers groupes de contrôle, et ont constaté que le groupe traité avec LNP-ARNm avait des améliorations significatives en termes de douleur et de biomarqueurs physiques par rapport au groupe non traité. Bien que les souris traitées par FGF18 aient également montré des améliorations, les résultats du traitement par LNP-ARNm étaient souvent supérieurs.

La cartilagine des souris traitées avec LNPs était significativement plus épaisse, presque restaurée à des niveaux normaux. Cette approche semble prometteuse pour des essais cliniques futurs, même si cette étude n’a pas été réalisée sur des humains. Les chercheurs soulignent que des études supplémentaires sont nécessaires pour affiner cette méthode avant son utilisation clinique. Source : https://www.lifespan.io/news/new-nanoparticles-for-treating-arthritis/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=new-nanoparticles-for-treating-arthritis