Au cours des 20 dernières années, une grande quantité de données a été générée concernant la génétique, l’épigénétique, la transcriptomique, la protéomique et divers aspects du métabolisme des individus vivant longtemps. Malgré cela, très peu de variantes génétiques associées à la longévité ont été identifiées, et la plupart des études produisent des associations qui échouent souvent à se reproduire. Les rares associations génétiques qui semblent solides sont de petite taille d’effet. En revanche, le métabolisme et la fonction immunitaire des individus âgés sont plus intéressants. Ces individus vivent longtemps en raison d’un métabolisme et d’un système immunitaire moins dégradés et plus fonctionnels. Cependant, il n’est pas clair si les données abondantes sur ces fonctions moins altérées fourniront des réponses utiles à la question de pourquoi certaines personnes atteignent cet objectif alors que d’autres ne le font pas. Bien que le mode de vie soit important, il existe une variation considérable des résultats entre les individus ayant des modes de vie similaires. Cette variation pourrait être due à des milliers de contributions individuelles, ce qui compliquerait la recherche de bases biochimiques pour créer des thérapies ralentissant le vieillissement.
Les individus vivant longtemps (IVL), définis comme des personnes survivant au-delà de 90 ans, présentent des caractéristiques distinctives telles qu’une morbidité réduite, un retard dans l’apparition de maladies chroniques et des fonctions physiologiques préservées. Les variants nucléaires génomiques clés incluent APOE ε2, protecteur contre les maladies cardiovasculaires et la maladie d’Alzheimer, FOXO3A, lié à la résistance au stress oxydatif et à la réparation de l’ADN, et SIRT6, impliqué dans le maintien du génome. Les haplogroupes mitochondriaux, tels que J et D, sont associés à une réduction du stress oxydatif, tandis que les gènes d’entretien des télomères assurent la stabilité chromosomique. Les études d’association génomique (GWAS) mettent en avant APOE et FOXO3A comme les gènes les plus régulièrement associés à la longévité, soulignant leur rôle essentiel.
Les mécanismes épigénétiques font le lien entre la génétique et l’environnement. Les modèles de méthylation de l’ADN chez les IVL montrent une perte de méthylation liée à l’âge retardée, en particulier dans les régions d’hétérochromatine, ce qui pourrait stabiliser l’intégrité du génome. Les ARN non codants, comme miR-363* et les lncARN, régulent la sénescence cellulaire et l’expression génique, contribuant ainsi à un vieillissement sain. Ces signatures épigénétiques sont corrélées à un âge biologique plus jeune et à un risque de maladie réduit chez les IVL et leur descendance.
Les profils métaboliques chez les IVL sont caractérisés par un métabolisme lipidique favorable, une résistance à l’insuline réduite et une capacité antioxydante améliorée. Des facteurs endocriniens, tels que des niveaux bas d’hormones thyroïdiennes et la préservation des hormones sexuelles, jouent également des rôles protecteurs. Les altérations du système immunitaire chez les IVL incluent une inflammation chronique réduite et une préservation de la fonction des cellules immunitaires. Les centenaires présentent des niveaux d’IL-6 plus bas, des niveaux élevés de TGF-β et d’IL-10 (cytokines anti-inflammatoires), ainsi qu’une prolifération de cellules T maintenue. L’équilibre entre les cellules Th17 pro-inflammatoires et les cellules T régulatrices se déplace vers des états anti-inflammatoires, contribuant à la résistance aux maladies. Les facteurs environnementaux et de mode de vie sont également cruciaux. Le microbiote intestinal des IVL présente une diversité accrue et une richesse en taxa favorables à la santé, qui améliorent la fonction de barrière intestinale et produisent des métabolites anti-vieillissement.
La quête pour déchiffrer les déterminants de la longévité humaine s’est intensifiée avec l’augmentation de l’espérance de vie mondiale. Les IVL, qui dépassent l’espérance de vie moyenne tout en retardant les maladies liées à l’âge, servent de modèle unique pour étudier le vieillissement sain et la longévité. La longévité est un phénotype complexe influencé par des facteurs génétiques et non génétiques. Cet article de revue explore les facteurs génétiques, épigénétiques, métaboliques, immunitaires et environnementaux qui sous-tendent le phénomène de la longévité humaine, avec un accent particulier sur les IVL, tels que les centenaires. En intégrant les résultats des études sur la longévité humaine, cet article met en évidence une grande diversité de facteurs influençant la longévité, allant des polymorphismes génétiques et des modifications épigénétiques aux impacts de l’alimentation et de l’activité physique. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/a-high-level-tour-of-the-metabolism-of-long-lived-individuals/
