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L’impact des infections virales sur le vieillissement et les maladies neurodégénératives

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Le texte aborde l’impact des infections virales persistantes, en particulier des herpèsvirus, sur le vieillissement et les maladies neurodégénératives. Bien que les preuves ne soient pas encore concluantes, une quantité significative de données suggère que ces infections peuvent influencer le début et la progression des maladies liées à l’âge. Les recherches se concentrent principalement sur le cerveau, où l’inflammation chronique, souvent induite par des infections virales, pourrait jouer un rôle central dans le vieillissement. Le système immunitaire, en vieillissant, réagit de manière de plus en plus inadaptée à des niveaux croissants de dommages biochimiques, ce qui entraîne une signalisation inflammatoire persistante qui altère la structure et la fonction des tissus. Un article de recherche en libre accès discute des mécanismes sous-jacents à ce phénomène, en soulignant que la recherche actuelle identifie divers mécanismes, mais que leur importance relative est encore difficile à établir, ce qui complique le développement de thérapies efficaces. Les virus neurotropes sont identifiés comme des facteurs de stress majeurs dans le système nerveux central, ayant été associés à un risque accru de maladies neurodégénératives. Des études épidémiologiques montrent que les patients ayant des antécédents d’infection virale neurologique ont trente fois plus de chances de développer des maladies comme la sclérose latérale amyotrophique ou la maladie de Parkinson. Le texte définit le vieillissement et examine comment les virus affectent le cerveau, en identifiant les voies de pathogénie virale qui se chevauchent avec la neurodégénérescence liée à l’âge. Les virus neurotropes affectent des mécanismes fondamentaux tels que la protéostasie, le compromis génomique et la sénescence, conduisant à des maladies neurodégénératives rapides et progressives. Des explications sont fournies sur le vieillissement prématuré induit par les virus, notamment par des mécanismes de stress communs. Les virus provoquent divers stress, tels que la dysrégulation de l’homéostasie, des dommages à l’ADN, un stress oxydatif et une exhaustion immunitaire. Ces facteurs mettent en lumière l’importance des vaccins et des antiviraux, non seulement pour leurs bénéfices immédiats, mais aussi pour leur rôle dans la gestion du vieillissement à long terme. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/to-what-degree-does-viral-infection-contribute-to-aging/

Alchemab et Eli Lilly concluent un accord de licence de 415 millions de dollars pour un médicament contre les neurodégénérescences

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Alchemab Therapeutics, une biotechnologie britannique, a récemment annoncé un accord de licence avec le géant pharmaceutique Eli Lilly pour son médicament investigational ATLX-1282, qui cible les conditions neurodégénératives. ATLX-1282 est le premier médicament à émerger de la plateforme propriétaire d’Alchemab, qui utilise des réponses anticorps de personnes présentant une résilience à des maladies graves. Selon les termes de l’accord, pouvant atteindre une valeur totale de 415 millions de dollars, Alchemab commencera le développement clinique précoce avant que Lilly prenne la responsabilité des étapes suivantes de développement et de commercialisation. Le PDG d’Alchemab, Jane Osbourn, souligne que Lilly, avec son expertise en neurologie, est idéalement positionné pour faire avancer rapidement ATLX-1282. Alchemab se concentre sur l’identification d’anticorps naturellement présents chez des individus en bonne santé malgré une prédisposition génétique à des maladies. En séquençant les cellules B de ces individus résilients et en utilisant l’apprentissage automatique, l’entreprise a pu identifier des anticorps présentant des effets protecteurs. Une découverte marquante concerne un anticorps trouvé chez des porteurs de mutations génétiques associées à la démence frontotemporale, qui restent asymptomatiques en vieillissant. Ce médicament pourrait avoir des implications thérapeutiques larges, notamment pour la sclérose latérale amyotrophique (ALS) et la démence frontotemporale. Alchemab a développé un flux de travail innovant combinant des méthodes computationnelles et des travaux en laboratoire pour identifier ces cibles. Ce dernier accord suit une collaboration de découverte entre les deux entreprises, annoncée plus tôt cette année, où elles s’engagent à poursuivre jusqu’à cinq thérapies pour l’ALS. Source : https://longevity.technology/news/alchemab-and-lilly-ink-415m-neurodegeneration-drug-licensing-deal/

L’impact de la protéine TDP-43 sur les maladies neurodégénératives et la barrière hémato-encéphalique

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TDP-43, ou TAR DNA-binding protein 43, est une protéine qui peut se modifier pour former des agrégats solides, contribuant ainsi à l’apparition et à la progression de diverses conditions neurodégénératives. Cette pathologie cérébrale a été récemment identifiée, notamment avec la définition de l’encéphalopathie TDP-43 liée à l’âge (LATE), qui fait partie des maladies neurodégénératives. TDP-43 joue également un rôle crucial dans la sclérose latérale amyotrophique (SLA). La recherche montre que l’agrégation de TDP-43 entraîne une diminution de sa présence dans le noyau cellulaire, où elle remplit des fonctions essentielles. Cette déplétion modifie le comportement cellulaire de manière pathologique, notamment dans les cellules de la barrière hémato-encéphalique, provoquant des fuites qui entraînent des réactions inflammatoires chroniques dans le tissu cérébral. Ces inflammations perturbent le fonctionnement normal du cerveau. La perte de TDP-43 dans le noyau est un trait commun à diverses maladies neurodégénératives, y compris la maladie d’Alzheimer et la démence frontotemporale. La baisse des niveaux nucléaires de TDP-43 est associée à des fonctions de splicing altérées, entraînant des inclusions aberrantes dans les transcrits et la déstabilisation des ARN messagers, ce qui affecte l’expression des protéines cruciales pour la projection axonale. Des études montrent qu’une augmentation du flux à travers la barrière hémato-encéphalique est détectée tôt dans ces maladies et que des modèles animaux indiquent que cette fuite peut exacerber les changements neurodégénératifs. La barrière hémato-encéphalique est un élément clé de l’unité neurovasculaire, et la réduction de TDP-43 dans les cellules endothéliales des capillaires des personnes atteintes de SLA-démence frontotemporale pourrait contribuer à l’augmentation de la perméabilité de cette barrière. La recherche a révélé que cette réduction entraîne la perte des complexes de jonction et l’intégrité de la barrière, provoquant des dépôts de fibrine, des modifications des microglies, et des déficits en mémoire et en interaction sociale. Ce constat souligne que la perte nucléaire de TDP-43 dans les cellules endothéliales du cerveau perturbe la barrière hémato-encéphalique et contribue aux caractéristiques de la démence frontotemporale. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/a-mechanism-by-which-tdp-43-aggregation-causes-pathology-in-the-aging-brain/

L’impact de l’agrégation des protéines sur les maladies neurodégénératives et les avancées thérapeutiques

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Ce texte traite des protéines dans le corps qui peuvent se malplier et former des agrégats, ce qui nuit au fonctionnement normal des cellules. Ces agrégats peuvent causer des dommages directs ou induire une réponse inflammatoire néfaste. La recherche sur ces agrégats protéiques se concentre principalement sur le cerveau vieillissant et les maladies neurodégénératives, qui se caractérisent par la formation de divers types d’agrégats protéiques, tels que l’amyloïde-β, la protéine tau et l’α-synucléine. Un ajout récent à cette liste est la TDP-43, associée à une condition ressemblant à la maladie d’Alzheimer, appelée encéphalopathie liée à l’âge prédominante du TDP-43 (LATE). Les recherches montrent que l’agrégation de TDP-43 est courante chez les personnes âgées et souvent mal diagnostiquée comme maladie d’Alzheimer. Cette agrégation est également liée à la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et potentiellement à d’autres conditions. Les formes d’agrégation protéique dans le cerveau vieillissant sont inévitables, et des pathologies évidentes se développent lorsque ces agrégats atteignent un certain seuil de dommages. Dans la SLA, les agrégats de protéines mal solubles, comprenant la TDP-43, s’accumulent dans les neurones moteurs, entraînant la perte de fonctionnalité et la mort cellulaire. Les chercheurs ont découvert qu’en exposant les cellules à un stress, la TDP-43 peut être libérée du noyau cellulaire dans le cytosol, où elle forme des granules de stress. Les granules de stress servent de protection temporaire pour les protéines, mais si la TDP-43 est mutée, ces granules persistent et causent des dommages. Une avancée récente a permis d’empêcher la TDP-43 de quitter le noyau en l’associant à une protéine appelée SUMO, dirigeant la TDP-43 vers des corps nucléaires qui aident à la dégradation des formes nocives. La recherche continue pour développer des candidats médicamenteux qui favorisent cette interaction. L’étude démontre également que l’attachement de SUMO2 à la TDP-43 permet de la compartimenter dans les corps nucléaires, limitant ainsi son agrégation en réponse au stress protéotoxique. L’exploitation de cette voie pourrait offrir une nouvelle approche thérapeutique pour contrer l’agrégation des protéines. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/a-possible-approach-to-the-development-of-therapies-targeting-tdp-43-aggregation/

Avancées des biomarqueurs fluides pour les maladies neurodégénératives

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Les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la sclérose en plaques (SEP), se caractérisent par des mécanismes pathologiques variés, notamment l’accumulation de protéines mal repliées, le stress oxydatif, la neuroinflammation et des perturbations dans la signalisation neuronale. Par exemple, la maladie d’Alzheimer est principalement associée à la déposition de plaques d’amyloïde-beta (Aβ) et à l’hyperphosphorylation de la protéine tau, entraînant la formation de dégénérescences neurofibrillaires, tandis que la maladie de Parkinson se manifeste par l’accumulation d’alpha-synuclein agrégée formant des corps de Lewy. Malgré les variations pathologiques, ces maladies partagent des caractéristiques communes, telles que la perte progressive de neurones, un manque de traitements modifiant l’évolution de la maladie et la nécessité d’un diagnostic précoce pour atténuer la progression de la maladie. Actuellement, les outils de diagnostic tels que les évaluations cognitives et l’imagerie neuroanatomique (comme l’IRM et la TEP) sont largement utilisés, mais ils ne sont souvent valables que lorsque la maladie a atteint des stades avancés. Cela crée un besoin d’outils diagnostiques et pronostiques novateurs capables de détecter et de classifier ces maladies à leurs stades précliniques. Les biomarqueurs liquides, qui peuvent être obtenus à partir de fluides corporels comme le liquide céphalorachidien (LCR), le sang, la salive et l’urine, offrent un moyen non invasif et potentiellement plus sensible de détecter les maladies neurodégénératives. Les biomarqueurs sont des molécules qui pourraient refléter les changements pathologiques sous-jacents dans le corps, tels que le repliement anormal des protéines, les lésions neuronales et la neuroinflammation, parfois même avant l’apparition des symptômes cliniques. La détection précoce de ces changements grâce aux biomarqueurs liquides pourrait permettre l’essai opportun d’interventions susceptibles de ralentir ou de prévenir la progression de la maladie. Bien que le LCR ait été une source traditionnelle pour détecter les biomarqueurs des maladies neurodégénératives, son accès invasif limite son utilisation routinière dans la pratique clinique. Récemment, des avancées dans la recherche sur les biomarqueurs fluides se sont étendues au sang et à la salive, qui sont plus accessibles et moins invasifs. Les biomarqueurs sanguins ont suscité une attention particulière, car ils permettent des mesures répétées dans le temps et sont adaptés au dépistage à grande échelle. Les ratios Aβ42/40 dans le plasma, diverses espèces de p-tau et la chaîne légère de neurofilament (NfL) ont montré une promesse pour détecter la pathologie d’Alzheimer avec une précision comparable aux biomarqueurs du LCR. Dans la maladie de Parkinson, la détection de l’alpha-synuclein dans le sang a également démontré un potentiel diagnostique précoce. De plus, des niveaux élevés de NfL dans le sang et le LCR ont été observés dans la SLA et la SEP, en faisant un marqueur précieux pour les lésions neuroaxionales dans plusieurs maladies neurodégénératives. Les niveaux salivaires d’alpha-synuclein ont été étudiés comme un marqueur potentiel pour la maladie de Parkinson, tandis que les protéines Aβ42 et tau dans la salive montrent un potentiel pour le diagnostic d’Alzheimer. Bien que les concentrations de ces biomarqueurs soient plus faibles dans la salive comparativement au sang ou au LCR, les avancées dans la technologie de détection améliorent la sensibilité des biomarqueurs salivaires, en faisant un outil potentiel pour le dépistage à grande échelle. Les biomarqueurs urinaires sont également en cours d’investigation, avec des études préliminaires identifiant des changements dans les niveaux de protéines comme Aβ, tau et des marqueurs de stress oxydatif dans l’urine de patients atteints de maladies neurodégénératives. Bien que les biomarqueurs urinaires soient encore au stade de recherche précoce, ils offrent une autre méthode non invasive pour détecter les changements liés à la maladie, particulièrement dans les milieux cliniques à ressources limitées. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/04/reviewing-the-state-of-fluid-biomarker-assays-for-neurodegenerative-conditions/

La Déplétion de TDP-43 dans les Vaisseaux Sanguins : Un Lien avec les Maladies Neurodégénératives

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La recherche récente menée par des chercheurs de l’Université du Connecticut met en lumière l’importance de la barrière hémato-encéphalique (BHE) dans la progression des maladies neurodégénératives telles que la maladie d’Alzheimer (MA), la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence frontotemporale (DFT). Traditionnellement, les études se concentraient sur la dysfonction neuronale et l’agrégation des protéines. Cependant, cette nouvelle étude souligne le rôle critique de la protéine TDP-43, un facteur de liaison de l’ARN, dans le maintien de la fonction des cellules endothéliales et l’intégrité de la BHE. La déplétion de TDP-43 dans ces cellules est corrélée à une dysfonction vasculaire et à une rupture de la BHE dans plusieurs conditions neurodégénératives. En utilisant des techniques de séquençage à noyau unique sur des échantillons de cerveau humain post-mortem, les chercheurs ont identifié un sous-ensemble de cellules endothéliales capillaires associées à la maladie, montrant une réduction du β-caténine et une élévation des marqueurs de l’inflammation, ce qui indique que la perte de TDP-43 pourrait être un facteur commun dans la dégradation de la BHE à travers différentes maladies. Les résultats suggèrent que la santé cérébrovasculaire est non seulement une conséquence, mais peut également être un moteur de la neurodégénérescence. En mettant l’accent sur la nécessité d’interventions précoces ciblant la santé endothéliale, l’étude ouvre la voie à des thérapies visant à stabiliser les niveaux de TDP-43 dans les cellules endothéliales, ce qui pourrait potentiellement retarder la progression de ces maladies. En conclusion, cette recherche appelle à une reconsidération du rôle des vaisseaux sanguins dans les maladies neurodégénératives, en soulignant leur participation active dans la progression de la maladie et en suggérant que la préservation de l’intégrité vasculaire est cruciale pour prolonger la santé cognitive et la longévité. Source : https://longevity.technology/news/research-links-tdp-43-loss-in-blood-vessels-to-neurodegeneration/

Un nouveau traceur PET pour quantifier le stress oxydatif dans le cerveau

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Une nouvelle sonde d’imagerie par tomographie par émission de positons (PET), dérivée du médicament edaravone, a montré un potentiel pour détecter le stress oxydatif dans le système nerveux central, un facteur sous-jacent dans des maladies neurodégénératives telles qu’Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Les chercheurs de St Jude Children’s Research Hospital et de l’Université de Virginie ont développé le [18F]fluoroedaravone ([18F]FEDV), un analogue radio-labellisé de l’antioxydant edaravone, qui permet une imagerie in vivo des espèces réactives d’oxygène et d’azote (RONS) dans le cerveau. L’étude, publiée dans Nature Biomedical Engineering, souligne l’importance de ce développement pour comprendre le rôle du stress oxydatif dans la neurodégénérescence. Cette étude répond à un défi de longue date : l’incapacité à mesurer directement les RONS in vivo dans le système nerveux central. Le développement du [18F]FEDV, un traceur PET dérivé de l’edaravone, offre un outil puissant pour visualiser le stress oxydatif au niveau cellulaire. En traversant avec succès la barrière hémato-encéphalique et en démontrant sa stabilité dans le plasma humain, le [18F]FEDV permet un suivi en temps réel et longitudinal de l’activité des RONS, ce qui est très pertinent pour évaluer la progression de la maladie et les interventions thérapeutiques dans des conditions comme la maladie d’Alzheimer et l’accident vasculaire cérébral. La large réactivité du [18F]FEDV avec les radicaux peroxyliques solubles dans les lipides et dans l’eau témoigne de sa polyvalence en tant que biomarqueur du stress oxydatif. Si cet outil d’imagerie est traduit en utilisation clinique, il pourrait affiner la sélection des patients pour des interventions basées sur des antioxydants, surveiller les réponses au traitement avec une précision sans précédent et même prédire l’apparition des symptômes, offrant ainsi un potentiel pour redéfinir la compréhension et la ciblage du stress oxydatif dans la gestion du vieillissement et des maladies neurodégénératives. Les espèces réactives d’oxygène et d’azote contribuent à la signalisation cellulaire et à l’homéostasie ; cependant, lorsque leur production dépasse la capacité des systèmes antioxydants de l’organisme, elles déclenchent des réactions en chaîne dommageables. Une activité excessive des RONS a été impliquée dans les lésions neuronales, la dysfonction mitochondriale et la progression pathologique des maladies neurodégénératives, mais malgré cela, la mesure directe du stress oxydatif dans le cerveau vivant reste un défi. Edaravone, initialement approuvé pour le traitement de la SLA, chasse les radicaux peroxyliques, les radicaux hydroxyles et le peroxynitrite, des composés qui contribuent aux lésions oxydatives. Le [18F]FEDV conserve ces propriétés tout en étant radio-labellisé pour l’imagerie PET, permettant ainsi de servir de biomarqueur du stress oxydatif. Contrairement à d’autres traceurs PET qui détectent la neuroinflammation ou le dépôt d’amyloïde, le [18F]FEDV fournit une mesure directe des niveaux de stress oxydatif, permettant un suivi longitudinal de la progression de la maladie et de la réponse aux traitements antioxydants. L’étude a démontré que le [18F]FEDV peut traverser la barrière hémato-encéphalique et s’accumuler sélectivement dans des régions présentant un stress oxydatif élevé. Dans des modèles murins, le traceur a détecté l’accumulation de RONS après un AVC induit et dans des cerveaux présentant une tauopathie, caractéristique de la maladie d’Alzheimer. Sa spécificité a été confirmée par un prétraitement des souris avec de l’edaravone, qui a bloqué le signal PET, indiquant que la sonde mesure directement le stress oxydatif plutôt que d’autres processus métaboliques. L’auteur correspondant, Kiel Neumann, PhD, du département de radiologie de St Jude, a expliqué que c’est la blessure secondaire subséquente, généralement causée par la réponse immunitaire, qui cause le plus de dommages neurologiques. Une visualisation du stress oxydatif en temps réel pourrait améliorer considérablement l’étude de la neurodégénérescence. Alors que les essais cliniques sur les antioxydants ont produit des résultats mitigés, en partie en raison du manque d’une méthode pour confirmer leur effet in vivo, le [18F]FEDV pourrait servir d’outil crucial pour évaluer l’efficacité thérapeutique. En permettant une mesure directe du stress oxydatif, le traceur pourrait également aider à identifier les individus à risque de développer des conditions neurodégénératives avant l’apparition des symptômes. L’objectif en imagerie est de promouvoir le contraste, donc nous voulons quelque chose qui interagisse rapidement avec sa cible mais qui soit également éliminé rapidement pour que vous puissiez voir votre cible immédiatement. Ce qui était unique à ce médicament, c’est que lorsqu’il réagit avec le stress oxydatif, il subit un changement structural et de polarité massif qui le garde dans la cellule et favorise le contraste. Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour valider le [18F]FEDV dans des études humaines. Les prochaines étapes comprennent des essais cliniques pour évaluer sa sécurité et son efficacité chez les patients atteints de SLA, de la maladie d’Alzheimer et d’autres conditions neurodégénératives. De plus, les chercheurs visent à affiner les protocoles d’imagerie PET pour améliorer la sensibilité et la résolution de la détection du stress oxydatif dans le cerveau humain. Les tests diagnostiques sont de l’ordre des nanogrammes à microgrammes de matériel, donc le corps ne sait même pas qu’il est là. En fin de compte, notre objectif est d’utiliser cela pour impacter les soins cliniques. L’intervention thérapeutique utilisant cette technologie pour la gestion des maladies cliniques est l’avenir. Avec son potentiel à combler une lacune de longue date dans la recherche neurodégénérative, le [18F]FEDV représente une avancée dans l’imagerie moléculaire, qui pourrait conduire à un diagnostic plus précoce et précis des conditions liées au stress oxydatif, ainsi qu’à des stratégies améliorées pour leur traitement. Source : https://longevity.technology/news/repurposed-drug-enables-imaging-of-neurodegeneration/

Calico Life Sciences : Échec d’un essai clinique pour le traitement de la SLA

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Calico Life Sciences, une biotech axée sur la longévité, a récemment annoncé des résultats décevants lors de son premier essai clinique pour le médicament fosigotifator, développé en collaboration avec AbbVie. Ce médicament était destiné à traiter la sclérose latérale amyotrophique (SLA) dans le cadre d’un essai clinique de 24 semaines, mais n’a pas réussi à atteindre ses objectifs principaux et secondaires. Environ 155 patients ont reçu une dose primaire, 79 une dose élevée exploratoire et 126 un placebo. Les résultats ont montré que le fosigotifator n’a pas significativement ralenti la progression de la maladie par rapport au groupe placebo et n’a pas amélioré la fonction respiratoire ou la qualité de vie des patients. Les points secondaires, comme l’échelle de fonctionnement de la SLA, n’ont pas montré d’amélioration statistiquement significative. Le fondateur d’Insilico Medicine, Alex Zhavoronkov, a qualifié cet échec de « triste nouvelle », soulignant que cela représente un coup dur pour la recherche sur le vieillissement dans le développement de médicaments. Bien que les résultats n’aient pas été à la hauteur des attentes, des chercheurs ont noté des trouvailles prometteuses concernant la dose élevée exploratoire, qui semblait maintenir la force musculaire et la fonction respiratoire plus longtemps que le placebo. Dr Merit Cudkowicz, investigateur principal de l’essai, a manifesté son engagement à comprendre pleinement les effets de fosigotifator. Dr Bill Cho de Calico a également souligné que l’étude avait fourni des données cliniques précieuses pouvant éclairer les futures recherches. L’annonce de Calico coïncide avec des nouvelles similaires de Denali Therapeutics, qui a également vu son candidat échouer dans le même essai. Malgré ces revers, l’industrie reste déterminée à découvrir de nouveaux traitements pour la SLA, comme en témoigne la récente collaboration entre Alchemab Therapeutics et Lilly pour développer de nouveaux médicaments pour cette condition dévastatrice. Source : https://longevity.technology/news/calicos-als-drug-trial-fails-to-meet-endpoints/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=calicos-als-drug-trial-fails-to-meet-endpoints