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Acide lithocholique : un nouvel espoir pour la santé et la longévité

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### Résumé en français

Les chercheurs suggèrent que l’acide lithocholique, un acide biliaire produit par le microbiome intestinal lors du traitement de la bile, pourrait jouer un rôle dans la capacité de la restriction calorique à ralentir le vieillissement et à prolonger la vie des espèces à courte durée de vie. Des études antérieures ont montré que l’administration d’acide lithocholique à des levures ralentit le vieillissement cellulaire, tandis que les centenaires montrent un microbiome intestinal qui produit davantage d’acide lithocholique. Cependant, il est difficile de déterminer dans quelle mesure les bénéfices de la restriction calorique ou d’un microbiome intestinal modifié découlent des voies impliquant cet acide.

Traditionnellement, la bile, composée principalement d’eau, de bilirubine, de cholestérol et d’acides biliaires, n’a pas attiré autant d’attention que la longévité. Elle est synthétisée dans le foie, stockée dans la vésicule biliaire et libérée dans l’intestin grêle pour émulsifier les graisses alimentaires et améliorer l’absorption des vitamines liposolubles. Les bactéries intestinales, comme les espèces de Clostridium et Lactobacillus, convertissent les acides biliaires primaires en acides biliaires secondaires tels que l’acide désoxycholique et l’acide lithocholique, dont une partie est réabsorbée dans le sang.

Des travaux précédents ont identifié les acides biliaires comme des composés favorables à la santé. Par exemple, les acides dafachroniques, étroitement liés à l’acide lithocholique, prolongent la durée de vie des vers nématodes. L’acide lithocholique, bien qu’il ne prolonge pas la durée de vie chez les mammifères, modifie la physiologie d’une manière qui est cohérente avec une amélioration de la santé, comme la réduction des niveaux de triglycérides, de glucose sanguin et d’inflammation systémique, en partie en activant le récepteur des acides biliaires TGR5. Cet acide est également impliqué dans les effets prolongateurs de vie des transplantations de microbiote intestinal de jeunes souris à des souris âgées, bien que les mécanismes restent flous.

Dans une étude récente, des chercheurs ont administré de l’acide lithocholique à des souris âgées pendant un mois, avec des effets bénéfiques rappelant ceux de la restriction calorique, tels que l’amélioration de la régénération musculaire, de la force de préhension et de la sensibilité à l’insuline. Ces effets dépendaient de l’AMPK. De manière intéressante, l’acide lithocholique a augmenté les niveaux de l’hormone GLP-1 sans entraîner de perte musculaire, contrairement aux médicaments populaires de perte de poids qui se lient au récepteur GLP-1. Chez les nématodes et les mouches, l’acide lithocholique active l’AMPK, augmente la résistance au stress et prolonge la durée de vie, des bénéfices annulés lorsque le gène codant pour l’AMPK est supprimé.

Après avoir écarté TGR5 comme médiateur des effets de l’acide lithocholique, les chercheurs ont analysé l’enzyme SIRT1, démontrant que cet acide stimule SIRT1 pour réguler à la hausse l’AMPK. L’implication du microbiote intestinal dans la production de l’acide lithocholique et les bénéfices de la restriction calorique pourraient expliquer pourquoi les transplantations fécales d’animaux jeunes améliorent la santé et prolongent la durée de vie des animaux âgés, ainsi que pourquoi certaines souris ne répondent pas à la restriction calorique.

### Conclusion
Les perspectives thérapeutiques concernant l’acide lithocholique pourraient offrir de nouvelles avenues pour améliorer la santé et prolonger la vie, bien qu’il reste nécessaire d’explorer davantage ses mécanismes d’action.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/lithocholic-acid-in-calorie-restriction/

Optimiser la santé osseuse avec iSN40

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### Résumé du texte

Les os sont en constante restructuration grâce aux actions des ostéoclastes et ostéoblastes. Les ostéoclastes dégradent la matrice extracellulaire osseuse, tandis que les ostéoblastes la génèrent. Dans la jeunesse, ces activités sont équilibrées, mais avec l’âge, divers mécanismes favorisent les ostéoclastes, entraînant une réduction progressive de la densité osseuse, conduisant à l’ostéoporose et augmentant le risque de fractures potentiellement mortelles. Une thérapie compensatoire visant à réduire l’activité ostéoclastique ou à augmenter celle des ostéoblastes pourrait être bénéfique. Cependant, identifier des approches efficaces demeure un défi. Dans ce contexte, une nouvelle étude explore une voie potentielle.

### Recherche sur iSN40

L’oligonucléotide CpG (CpG-ODN) iSN40 a été identifié pour sa capacité à promouvoir la minéralisation et la différenciation des ostéoblastes, indépendamment du récepteur TLR9. La étude a examiné la dépendance à TLR9 et l’effet anti-ostéoclastique d’iSN40 pour valider son potentiel en tant que médicament contre l’ostéoporose.

Ligne cellulaire murine RAW264.7 de monocytes/macrophones a été traitée avec le ligand activateur du récepteur du facteur nucléaire κB (RANKL) pour induire la différenciation ostéoclastique. L’impact d’iSN40 a été évalué à l’aide de la coloration à la phosphatase acide résistante au tartrate (TRAP) et de la réaction en chaîne par polymérase en temps réel (RT-PCR). iSN40 a complètement inhibé la différenciation induite par RANKL en empêchant l’expression des gènes ostéoclastogéniques et en induisant les gènes anti-ostéoclastogéniques. Le traitement avec un inhibiteur de TLR9 ou la mutation dans le motif CpG d’iSN40 a annulé l’absorption intracellulaire et l’effet anti-ostéoclastique de ce dernier.

Les résultats démontrent qu’iSN40 est internalisé et reconnu par TLR9 via son motif CpG, modifiant l’expression des gènes ostéoclastogéniques dépendants de RANKL, inhibant ainsi l’ostéoclastogenèse. De plus, il a été confirmé qu’iSN40 inhibe l’ostéoclastogenèse des cellules RAW264.7 co-cultivées avec des ostéoblastes murins (ligne cellulaire MC3T3-E1), présentant ainsi un modèle de remodelage osseux. Cette étude révèle qu’iSN40 offre à la fois des effets pro-ostéogéniques et anti-ostéoclastiques, faisant de ce composé un candidat prometteur en tant que médicament à base d’acides nucléiques pour traiter l’ostéoporose.

### Conclusion

Les recherches sur iSN40 ouvrent des perspectives thérapeutiques encourageantes pour le traitement de l’ostéoporose et le remodelage osseux.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/a-cpg-oligodeoxynucleotide-promotes-bone-formation/

L’impact de l’acide lithocholique sur le vieillissement et la santé : Une étude prometteuse

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Les chercheurs soutiennent que l’acide lithocholique, un acide biliaire produit lorsque le microbiome intestinal traite la bile, pourrait jouer un rôle dans la capacité de la à ralentir le vieillissement et à prolonger la vie des espèces à courte . Des études antérieures ont montré que l’administration d’acide lithocholique à des levures ralentit le vieillissement cellulaire, tandis que les centenaires présentent un microbiome intestinal qui produit plus d’acide lithocholique. Bien que les impliqués soient réels, il est difficile de déterminer dans quelle mesure les bienfaits de la restriction calorique ou d’un microbiome intestinal modifié proviennent de voies impliquant l’acide lithocholique. Les thérapies ciblant cette substance pourraient être intéressantes, mais il est difficile de dire sans essais. En général, la bile est moins fascinante que la longévité, mais cela pourrait bientôt changer. La bile, composée principalement d’eau, de bilirubine, de cholestérol et d’acides biliaires, est synthétisée dans le foie, stockée dans la vésicule biliaire et libérée dans l’intestin grêle pour émulsifier les graisses alimentaires et améliorer l’ des vitamines liposolubles. Les bactéries résidentes de l’intestin convertissent les acides biliaires primaires en acides biliaires secondaires, dont certains sont réabsorbés dans la circulation sanguine. Des études antérieures ont identifié les acides biliaires comme des composés bénéfiques pour la santé. Les acides dafachroniques, qui sont structurellement liés à l’acide lithocholique, prolongent la durée de vie des vers , et l’acide lithocholique prolonge la durée de vie des levures et des mouches des fruits. Chez les mammifères, l’acide lithocholique ne prolonge pas la durée de vie, mais il modifie la physiologie de manière bénéfique, notamment en abaissant les niveaux de triglycérides hépatiques, de glucose sanguin et d’inflammation systémique, en activant le récepteur des acides biliaires TGR5. L’acide lithocholique est également impliqué dans les effets de prolongation de la durée de vie de la transplantation de de jeunes souris vers des souris âgées, bien que les mécanismes de ces bénéfices restent flous. Dans une récente, des chercheurs ont administré de l’acide lithocholique à des souris âgées pendant un mois, et ces souris ont montré des bénéfices pour la santé similaires à ceux induits par la restriction calorique, tels qu’une amélioration de la régénération musculaire, de la force de préhension et de la sensibilité à l’insuline. Ces effets dépendaient de l’AMPK. Fait intéressant, l’acide lithocholique a augmenté les niveaux de l’hormone GLP-1 sans provoquer de perte musculaire, contrairement aux médicaments populaires pour la perte de poids qui se lient au récepteur GLP-1. Chez les nématodes et les mouches, l’acide lithocholique active l’AMPK, augmente la résistance au et prolonge la durée de vie, mais ces bénéfices étaient annulés lorsque le codant l’AMPK était supprimé dans les animaux. Après avoir écarté le TGR5 comme médiateur des effets de l’acide lithocholique, les chercheurs se sont concentrés sur l’ SIRT1 et ont démontré que l’acide lithocholique stimule SIRT1 pour réguler à la hausse l’AMPK. L’implication du microbiote intestinal dans la production d’acide lithocholique et les bénéfices de la restriction calorique pourraient expliquer pourquoi les transplantations fécales d’animaux jeunes améliorent la santé et augmentent la durée de vie des animaux âgés, et pourquoi certaines souris ne répondent pas à la restriction calorique.

Défis et opportunités de la longévité : le modèle singapourien

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**Tina Woods sur les pratiques fondées sur des preuves, les politiques gouvernementales en matière de santé publique et pourquoi Singapour est un modèle pour les initiatives de longévité**

Le Forum des Fondateurs sur la Longévité à Singapour se tiendra dans quelques mois, rassemblant des leaders mondiaux de la science de la longévité pour discuter des dernières recherches et applications sur le vieillissement sain. L’événement mettra en lumière le rôle de Singapour en tant que centre d’innovation face aux défis liés au vieillissement.

Tina Woods, directrice exécutive de l’Institut international de la longévité, sera l’un des intervenants clés au forum. Connue pour son engagement à promouvoir des stratégies de longévité à l’échelle mondiale, elle a joué un rôle essentiel dans la création de collaborations entre chercheurs, développeurs de technologies et prestataires de soins de santé. Sa présence enrichira les discussions sur la création de solutions fondées sur des preuves pour les populations vieillissantes dans le monde entier.

**Une collaboration essentielle**

Woods souligne l’importance de la collaboration au sein de l’industrie, surtout en cette période où l’intérêt et les investissements dans le secteur de la santé et du bien-être augmentent. La longévité en fait partie intégrante et nécessite des normes, des lignes directrices et des protocoles rigoureux pour garantir la sécurité des interventions destinées à améliorer la santé. Les nouveaux entrants sur le marché doivent faire preuve de prudence, car certains pourraient nuire à la santé des gens.

Elle fait également allusion à un cycle industriel où les pionniers doivent se réunir pour établir des normes de compétition équitables. La longévité est une industrie internationale, et l’intérêt croissant pour la collaboration doit inclure une intégration de la science et de la technologie de la longévité dans le débat public, impliquant gouvernements, investisseurs et citoyens.

**Cliniques de longévité et recherche de preuves**

Woods aborde le rôle crucial des cliniques de longévité dans l’adoption de ces pratiques, mais insiste sur la nécessité de disposer de recherches solides pour soutenir les interventions proposées. Elle met en garde contre le fait que certains biohackers, en essayant d’adopter des stratégies innovantes, risquent de nuire à leur santé. Il est essentiel d’évaluer collectivement ces pratiques pour garantir le meilleur rapport qualité-prix aux consommateurs tout en préservant leur santé.

Elle défend une vision d’un « open science » pour la longévité, dans laquelle des groupes à travers le monde collectent des données précieuses sur la santé et les comportements humains. Le développement de la technologie et des capteurs permettra de mieux comprendre ce qui influence notre santé et comment les facteurs externes et le stress affectent notre biologie.

**L’approche mondiale de la longévité**

Woods prend l’exemple d’Abu Dhabi, où les autorités publiques adoptent une approche globale de la santé plus préventive que le modèle occidental traditionnel basé sur le traitement des maladies. En intégrant la science et la technologie de longévité, il est possible de se concentrer sur la prévention des maladies avant qu’elles ne se déclarent.

Singapour est considéré comme un modèle en matière de longévité, ayant rapidement reconnu l’impact démographique du vieillissement et mis en place des politiques efficaces pour y remédier. Sa capacité à agir rapidement et de manière flexible a porté ses fruits, servant d’exemple à suivre pour d’autres pays.

**Conclusion**

Les perspectives thérapeutiques dans le domaine de la longévité semblent prometteuses; une approche intégrée et basée sur des données probantes devrait permettre d’améliorer la qualité et la durée de vie des populations vieillissantes à l’échelle mondiale.
Source:https://longevity.technology/news/flfsg-the-next-frontier-of-longevity-human-healthspan-resilience/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=flfsg-the-next-frontier-of-longevity-human-healthspan-resilience

Améliorer la santé cellulaire grâce à la mitophagie : l’avenir des thérapies anti-âge

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**Résumé en français :**

Le composé urolithine A semble jouer un rôle modeste dans l’amélioration de la fonction mitochondriale, bien qu’aucun mécanisme clairement établi n’existe. Il est généralement admis que ce composé, tout comme d’autres tels que le mitoQ, améliore le fonctionnement de la mitophagie, un processus d’autophagie ciblant les mitochondries. La mitophagie est essentielle pour le maintien des cellules, car elle élimine les mitochondries endommagées ou usées. Une diminution de cette fonction peut entraîner une dysfonction mitochondriale dans les cellules, un phénomène souvent associé au vieillissement. En effet, des recherches montrent que la mitophagie altérée et la dysfonction mitochondriale sont des caractéristiques notables du vieillissement, tandis qu’une amélioration de l’autophagie est généralement observée lors des réponses au stress cellulaire ainsi que dans de nombreuses interventions qui ralentissent modérément le vieillissement chez les animaux.

Une entreprise, Vandria, fait partie de celles qui s’attaquent au développement de thérapies pour les conditions liées à l’âge basées sur des modifications novatrices de composés connus pour promouvoir l’autophagie ou la mitophagie. Vandria a récemment lancé un essai clinique initial pour un dérivé de l’urolithine A. Cependant, les efforts pour surpasser le phénomène de restriction calorique n’ont pas encore porté leurs fruits, et seuls les rapalogues se sont montrés plus efficaces que l’exercice physique dans certains aspects. L’avenir de ces recherches reste incertain, d’autant plus que l’efficacité de l’urolithine A chez les animaux n’a pas été concluante.

Vandria a annoncé des progrès dans son essai clinique avec le lancement des dosages du VNA-318, un nouveau composé prometteur orienté vers le système nerveux central (CNS). Ce composé, qui a été formé pour rajeunir les cellules et traiter les maladies liées à l’âge, agit en induisant la mitophagie. Des liens génétiques forts ont été établis entre la cible de ce traitement et plusieurs maladies humaines, y compris la maladie d’Alzheimer. VNA-318 présente un mode d’action double, permettant à la fois une amélioration immédiate des fonctions cognitives et des effets à long terme sur la modification de la maladie, tels que la réduction de la neuroinflammation et de l’agrégation des protéines toxiques. Les études de toxicité montrent un large éventail de sécurité pour VNA-318, et la protection par brevet pour ce composé a été octroyée.

L’essai clinique de Phase 1, qui est randomisé et en double aveugle, vise à évaluer la sécurité, la tolérabilité, ainsi que les paramètres pharmacocinétiques et pharmacodynamiques du VNA-318 chez des volontaires sains.

**Conclusion :** Les perspectives thérapeutiques offertes par des composés comme VNA-318 pourraient ouvrir de nouvelles voies dans la lutte contre les maladies liées à l’âge grâce à l’induction de la mitophagie.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/urolithin-a-derivatives-targeting-mitophagy-in-clinical-trials/

Un changement radical pour des essais cliniques plus efficaces

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Je ne suis pas en faveur de l’état actuel de la réglementation médicale, un sentiment partagé par de nombreuses personnes. Beaucoup estiment qu’une partie significative du coût d’obtention de l’approbation réglementaire pour de nouvelles thérapies est totalement superflue, et qu’une partie de la rigueur imposée à la fabrication et aux essais cliniques est également inutile. Par exemple, les essais cliniques menés en Australie coûtent la moitié de ceux réalisés aux États-Unis ou en Europe, car la communauté australienne a décidé que les procédures de bonnes pratiques de fabrication (GMP) exigées par la FDA aux États-Unis et l’EMA en Europe sont en fait superflues. Environ 10 % des essais cliniques de phase précoce dans le monde sont réalisés en Australie, où le gouvernement a délégué l’éthique et l’évaluation des risques à des comités d’éthique concurrents associés à des centres d’essai clinique spécifiques. Cela illustre comment la centralisation et la diminution de la concurrence nuisent au progrès.

Le coût de développement de nouvelles thérapies a plus que doublé depuis le début du siècle. Les régulateurs exigent de plus en plus de preuves, de tests et de rigueur, sans être jamais pénalisés pour l’échec invisible des thérapies et des patients qui en résulte. Les acteurs dominants du marché maintiennent leur pouvoir en faisant partie d’un système qui réprime le potentiel de progrès. De nombreuses organisations de défense des patients ont tenté de changer le système de l’intérieur, mais ont pour la plupart échoué. Le projet d’abondance des essais cliniques est un des exemples de ces tentatives, mais je pense que leurs propositions changent trop peu pour faire une réelle différence. À mon avis, le seul chemin menant à un changement radical est le développement d’un écosystème clinique robuste en dehors de la FDA, de l’EMA et des systèmes réglementaires associés, basé sur l’infrastructure actuelle du tourisme médical, afin de concurrencer à un prix beaucoup plus bas.

Il est devenu de plus en plus urgent de rendre le développement des médicaments plus efficace. On prévoit que la croissance des dépenses de santé aux États-Unis atteindra près de 20 % du PIB d’ici 2032, dépassant même la croissance du PIB en raison de raisons structurelles comme le vieillissement de la société. Avec des prix de médicaments élevés et peu d’appétit politique pour réduire les dépenses de Medicare, la pression monte pour réduire les coûts de développement des médicaments. Dans ce contexte, la meilleure approche politique consiste à adopter une agenda d’innovation axée sur l’offre, visant à réduire les coûts des essais.

Nous avons plusieurs raisons d’être optimistes quant à notre capacité à réduire les coûts et les délais des essais cliniques. Un exemple probant est l’essai RECOVERY, qui a coûté environ 1/80ème d’un essai contrôlé randomisé traditionnel et a probablement sauvé des centaines de milliers de vies en démontrant l’efficacité des stéroïdes contre la COVID-19. RECOVERY a montré les économies de coût et de temps énormes possibles si les essais sont concentrés sur des questions importantes et si l’inscription et l’organisation des essais sont facilitées. Nous pouvons également regarder des exemples historiques d’essais de grande envergure qui ont été réalisés à temps et ont répondu à des questions importantes en évitant des retards administratifs encombrants et inutiles.

De nombreux acteurs s’accordent à dire que le problème est urgent, souvent formulé comme une modernisation des essais cliniques. Réduire le coût et la difficulté de générer des preuves médicales de haute qualité est une rare zone où la plupart des experts s’accordent sur les objectifs. Au-delà de ces spécificités, de nombreuses propositions suivent la question directrice : « À quoi ressemblerait et qu’accomplirait un essai RECOVERY permanent à l’échelle des États-Unis ? » Avec des essais dramatiquement moins chers, nous pourrions plus rapidement trier les pratiques cliniques mal étayées. Les nouvelles thérapies coûteraient moins cher à tester sur les humains, et nous aurions des réponses et de l’innovation plus tôt. En plus d’accélérer l’approbation de nouveaux médicaments, des essais moins chers et plus rapides permettraient de poser plus de types de questions. Certaines questions ne sont tout simplement pas posées lorsque le coût d’un grand essai est de 100 millions de dollars.

En conclusion, la réduction des coûts et l’accélération des essais cliniques pourraient ouvrir des perspectives thérapeutiques innovantes et cruciales pour l’avenir de la médecine.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/the-clinical-trial-abundance-proposals-seem-too-little-to-lead-to-meaningful-change/

Horloge métabolomique MileAge : prédiction de la santé et de l’espérance de vie

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Les de , basées sur des données moléculaires et l’imagerie neurologique, permettent de prédire l’ et les de . Une nouvelle horloge , , a été développée à partir de profils sanguins pour évaluer l’ .

Horloges d’âge biologiques : Développement et applications de MileAge, une horloge métabolomique innovante

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Les bases de données biologiques permettent de créer des horloges d’ à travers des approches d’ qui illustrent l’ comparativement à l’âge chronologique. Plusieurs horloges d’âge sont développées chaque année, mais il existe une volonté de favoriser des universelles. L’exemple discuté est une nouvelle horloge , , basée sur des niveaux de de . Cette avancée, développée à partir des données de la UK Biobank, a montré que MileAge pouvait prédire les conditions de , la et la mortalité, s’avérant utile pour l’évaluation de la santé et le suivi proactif des risques.