Le stress oxydatif et l’inflammation sont des phénomènes interconnectés qui jouent un rôle clé dans le processus de vieillissement. Les cellules produisent naturellement des molécules oxydantes, notamment par le biais des activités mitochondriales, et ont développé divers mécanismes antioxydants pour se défendre. Une activation accrue de ces mécanismes peut réduire l’inflammation chronique liée à l’âge, améliorer la fonction tissulaire et même prolonger modestement la durée de vie, comme l’ont montré des études sur des espèces à durée de vie courte. Cet article se concentre sur le NRF2, un régulateur des activités antioxydantes dans les cellules. Les cellules souches hématopoïétiques (CSH) possèdent une remarquable capacité d’auto-renouvellement et de différenciation en une variété de cellules sanguines et immunitaires, essentielles aux fonctions physiologiques. Le stress oxydatif, caractérisé par une augmentation des espèces réactives de l’oxygène (ROS), entraîne des dommages cellulaires, y compris des lésions de l’ADN, une dysrégulation du cycle cellulaire et une sénescence cellulaire prématurée, affectant finalement la fonction des CSH. DDO1002, un puissant inhibiteur de la voie NRF2-KEAP1, module l’expression des gènes antioxydants, mais l’impact de ce composé sur le déclin hématopoïétique post-irradiation totale du corps (TBI) et dans le cadre du vieillissement doit encore être précisé. L’étude a mis en évidence le rôle de DDO1002 dans la modulation de l’activité NRF2, qui active à son tour la cascade de signalisation de l’élément de réponse antioxydante (ARE). Cette activation peut réduire les niveaux intracellulaires de ROS, atténuant ainsi la sénescence cellulaire. De plus, DDO1002 a démontré son efficacité à atténuer les dommages à l’ADN et à prévenir l’apoptose des CSH, soulignant son potentiel pour réduire les blessures hématopoïétiques causées par TBI. Les essais de transplantation compétitifs ont révélé que l’administration de DDO1002 peut améliorer la reconstitution et la capacité d’auto-renouvellement des CSH chez les souris âgées. L’analyse de séquençage à cellule unique a montré que le traitement par DDO1002 atténuait les voies de signalisation inflammatoire intracellulaire et les voies des ROS dans les CSH âgées, suggérant son potentiel à restaurer la viabilité de ces cellules. En conséquence, DDO1002 active efficacement la voie NRF2-ARE, retardant la sénescence cellulaire et améliorant l’hématopoïèse altérée, démontrant ainsi son potentiel en tant qu’agent thérapeutique pour les troubles hématopoïétiques liés à l’âge. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/targeting-nrf2-regulation-of-antioxidant-activities-to-treat-aspects-of-aging/
Impact du stress oxydatif et du traitement DDO1002 sur les cellules souches hématopoïétiques dans le vieillissement
