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Thérapies régénératives pour le cœur vieillissant : Compréhension et innovation

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La création de thérapies régénératives efficaces pour le cœur vieillissant est un domaine de recherche et de développement actif. Les thérapies cellulaires basées sur l’administration de cardiomyocytes se sont révélées difficiles, car la plupart des cellules transplantées ne survivent pas. Récemment, les chercheurs ont conçu des patchs tissulaires constitués de cardiomyocytes et de structures de matrice extracellulaire artificielle, permettant à un plus grand nombre de cellules transplantées de survivre et de générer des tissus sains. La matrice extracellulaire naturelle du cœur change avec l’âge, mais son vieillissement est moins étudié que celui des cellules. Ce vieillissement est important car il contribue à la disruption de la fonction tissulaire liée à l’âge. La recherche actuelle s’intéresse à mieux comprendre ce vieillissement et à identifier des signaux pertinents pour construire de meilleurs patchs tissulaires. Les fibroblastes cardiaques, responsables du remodelage du tissu cardiaque, peuvent être activés par des stimuli externes, ce qui entraîne leur différenciation en myofibroblastes. Ce processus est essentiel pour la déposition de la matrice extracellulaire, mais peut également conduire à la fibrose. Dans les tissus vieillissants, les changements dans la matrice extracellulaire peuvent activer les fibroblastes cardiaques de manière anormale, entraînant un remodelage tissulaire inapproprié. Les myofibroblastes sont plus abondants dans les cœurs âgés et induisent des modifications de la géométrie tissulaire. Bien que des systèmes matériels in vitro aient identifié des propriétés individuelles de la matrice extracellulaire, il reste un défi d’ajuster ces propriétés de manière indépendante. La recherche vise à développer un échafaudage basé sur la matrice extracellulaire native, permettant de régler indépendamment les propriétés mécaniques tout en imitant l’environnement cardiaque in vivo. Ce travail met en avant un échafaudage hybride de matrice extracellulaire décellularisée et d’hydrogel synthétique, capable de conférer deux propriétés matricielles distinctes aux cellules cultivées, permettant ainsi d’identifier les mécanismes d’activation des fibroblastes cardiaques liés à l’âge et au remaniement de la matrice. Les résultats montrent que la présentation de ligands d’une matrice extracellulaire jeune peut contrebalancer les signaux de rigidité profibrotique d’une matrice âgée, contribuant ainsi à maintenir la quiescence des fibroblastes cardiaques. Ces échafaudages modulables pourraient permettre de découvrir des cibles extracellulaires spécifiques pour prévenir les dysfonctionnements liés au vieillissement et promouvoir le rajeunissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/understanding-the-aging-of-the-heart-extracellular-matrix-as-a-basis-for-better-tissue-engineering/

Impact des cellules sénescentes sur la régénération musculaire et l’âge épigénétique

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Les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge, entraînant des dysfonctionnements cellulaires et tissulaires. Leur élimination par des traitements sénolytiques a démontré des résultats prometteurs lors d’études sur des animaux, avec des essais cliniques humains qui montrent des résultats initiaux encourageants. Bien que ces cellules soient souvent perçues comme nuisibles, elles jouent également un rôle dans la régénération après une blessure et la suppression du cancer, mais uniquement lorsqu’elles sont présentes pendant une courte période. Dans une étude récente, les chercheurs ont observé les changements dans l’âge épigénétique causés par un traitement sénolytique sur des tissus musculaires âgés et blessés. Ils ont constaté que l’élimination des cellules sénescentes favorisait la régénération chez des souris âgées. Le sénolytique étudié agit en inhibant la liaison entre p53 et MDM2, une approche moins étudiée que les inhibiteurs de la famille BCL2 dans le contexte de l’élimination des cellules sénescentes, mais qui présente un intérêt dans le domaine du cancer.

L’émergence des cellules sénescentes est liée au vieillissement et aux blessures. Leur contribution à l’âge de méthylation de l’ADN (DNAmAGE) in vivo reste incertaine. En outre, la thérapie par cellules souches pourrait induire un « rajeunissement », mais l’impact de la régénération tissulaire contrôlée par les cellules souches résidentes sur le DNAmAGE tissulaire global n’est pas clair. Un groupe de recherche a évalué le DNAmAGE avec ou sans sénolytiques chez des souris mâles âgées (24-25 mois) 35 jours après une guérison musculaire induite par BaCl2, en comparaison avec des souris jeunes blessées (5-6 mois) sans sénolytiques.

Les résultats montrent que le DNAmAGE a été décéléré jusqu’à 68 % après une blessure dans le muscle âgé, et que la récupération après blessure avec des sénolytiques a encore décéléré modestement ce DNAmAGE. Environ un quart des sites CpG mesurés ont été altérés par la blessure puis la récupération, indépendamment des sénolytiques dans le muscle âgé. Les changements de méthylation spécifiques causés par les sénolytiques incluaient la régulation différentielle de gènes tels que Col, Hdac, Hox, et Wnt, qui ont probablement contribué à une meilleure régénération. Le remodelage de la matrice extracellulaire, analysé histologiquement, était en accord avec les découvertes méthylomiques observées avec les sénolytiques.

Sans l’utilisation de sénolytiques, la régénération avait un effet contrasté chez les jeunes souris, n’influençant pas ou accélérant modestement le DNAmAGE. En comparant la récupération après blessure chez les jeunes et les vieux sans sénolytiques à l’aide d’une intégration transcriptomique-méthylomique, les chercheurs ont identifié un profil moléculaire plus coordonné chez les jeunes souris, ainsi qu’une régulation différentielle de gènes impliqués dans la performance des cellules souches musculaires. La blessure musculaire et les cellules sénescentes influencent le DNAmAGE, et le vieillissement a un impact sur le paysage transcriptomique-méthylomique après la reformation tissulaire guidée par les cellules souches résidentes. Ces données sont pertinentes pour comprendre la plasticité musculaire avec l’âge et pour développer des thérapies visant à remodeler le collagène et à cibler la sénescence. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/effects-of-senolytic-treatment-on-epigenetic-age-in-mouse-muscle-tissue/