Étiquette : réactions immunogènes

Cette recherche est remarquable car elle a progressé jusqu’à une étude sur les primates non humains, alors que la sagesse conventionnelle considère que la livraison de gènes bactériens dans les mammifères via des formes de thérapie génique est une mauvaise idée en raison du potentiel de réactions immunogènes. Il est difficile de trouver un financement pour un tel projet, et presque impossible de le faire progresser au sein d’une entreprise biotechnologique. Les investisseurs sont plus sceptiques que les régulateurs et seront très méfiants même en présence de bonnes données. Néanmoins, ce projet est intéressant, même s’il est un peu trop compensatoire : il est préférable de viser la prévention des crises cardiaques plutôt que d’aider les survivants à être moins touchés. Les thérapies cliniques actuelles pour l’infarctus du myocarde (IM) et la mort cardiaque subite montrent une efficacité limitée. La capacité d’améliorer les amplitudes des courants de sodium (Na+) de pointe et de calcium (Ca2+) dans les cardiomyocytes pourrait prévenir de manière unique les arythmies et améliorer la fonction contractile des cœurs infarctés. Auparavant, nous avons tiré parti de la petite taille des canaux sodiques à voltage (BacNav, <1 kb) pour surmonter la contrainte de taille des séquences livrées par le virus associé à l'adénovirus (AAV) et avons démontré que l'expression de BacNav peut directement améliorer l'excitabilité cardiaque. Dans cette étude, nous avons examiné si l'expression spécifique des cardiomyocytes de BacNav pouvait offrir à la fois des bénéfices antiarythmiques et inotropes au cœur blessé. Encouragés par les résultats in vitro, nous avons testé l'efficacité thérapeutique de la livraison de BacNav dans un modèle de macaque cynomolgus de l'IM induit par ischémie-reperfusion (I/R). Sur la lésion I/R, un vecteur de 10^12 génomes/kg du virus AAV9-MHCK7-BacNav-HA (tag d'hémagglutinine humaine) ou du virus AAV9-MHCK7-GFP (protéine fluorescente verte) a été injecté intramyocardiquement dans et autour de l'infarctus. Les animaux ayant subi une chirurgie simulée ont servi de témoin. L'immunomarquage pour le tag HA fusionné à BacNav quatre semaines après l'injection AAV a démontré une expression robuste du transgène autour du site d'infarctus, avec un ciblage réussi des canaux BacNav sur la sarcolemme tubulaire (T-tubules). Un suivi longitudinal de la fonction contractile cardiaque par échocardiographie transthoracique (ECG) a révélé qu'une semaine après l'IM, la fraction d'éjection ventriculaire gauche était diminuée de manière similaire chez les animaux traités par BacNav et GFP par rapport aux témoins. Quatre semaines après l'IM, les animaux traités par GFP mais pas ceux traités par BacNav ont montré une nouvelle diminution de la fraction d'éjection et une augmentation du volume systolique final, tandis que les valeurs de BacNav à 4 semaines n'étaient pas significativement différentes de celles des animaux témoins. Simultanément, le volume télédiastolique ventriculaire gauche ne différait pas entre les groupes ou les points de temps, suggérant que l'expression spécifique des cardiomyocytes BacNav médiée par AAV a directement contrecarré un déficit contractile induit par l'IM. Nous avons également implanté des enregistreurs à boucle au moment de l'induction de l'IM et analysé l'occurrence d'arythmies spontanées à partir des traces ECG enregistrées pendant le suivi de 4 semaines. Tous les 6 animaux du groupe GFP ont développé des événements arythmiques, tandis que seul 1 animal du groupe BacNav et 2 animaux du groupe témoin ont présenté des arythmies. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/09/gene-therapy-delivery-of-bacterial-sodium-channels-improves-outcome-following-stroke/