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Un nouveau traceur PET pour quantifier le stress oxydatif dans le cerveau

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Une nouvelle sonde d’imagerie par tomographie par émission de positons (PET), dérivée du médicament edaravone, a montré un potentiel pour détecter le stress oxydatif dans le système nerveux central, un facteur sous-jacent dans des maladies neurodégénératives telles qu’Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Les chercheurs de St Jude Children’s Research Hospital et de l’Université de Virginie ont développé le [18F]fluoroedaravone ([18F]FEDV), un analogue radio-labellisé de l’antioxydant edaravone, qui permet une imagerie in vivo des espèces réactives d’oxygène et d’azote (RONS) dans le cerveau. L’étude, publiée dans Nature Biomedical Engineering, souligne l’importance de ce développement pour comprendre le rôle du stress oxydatif dans la neurodégénérescence. Cette étude répond à un défi de longue date : l’incapacité à mesurer directement les RONS in vivo dans le système nerveux central. Le développement du [18F]FEDV, un traceur PET dérivé de l’edaravone, offre un outil puissant pour visualiser le stress oxydatif au niveau cellulaire. En traversant avec succès la barrière hémato-encéphalique et en démontrant sa stabilité dans le plasma humain, le [18F]FEDV permet un suivi en temps réel et longitudinal de l’activité des RONS, ce qui est très pertinent pour évaluer la progression de la maladie et les interventions thérapeutiques dans des conditions comme la maladie d’Alzheimer et l’accident vasculaire cérébral. La large réactivité du [18F]FEDV avec les radicaux peroxyliques solubles dans les lipides et dans l’eau témoigne de sa polyvalence en tant que biomarqueur du stress oxydatif. Si cet outil d’imagerie est traduit en utilisation clinique, il pourrait affiner la sélection des patients pour des interventions basées sur des antioxydants, surveiller les réponses au traitement avec une précision sans précédent et même prédire l’apparition des symptômes, offrant ainsi un potentiel pour redéfinir la compréhension et la ciblage du stress oxydatif dans la gestion du vieillissement et des maladies neurodégénératives. Les espèces réactives d’oxygène et d’azote contribuent à la signalisation cellulaire et à l’homéostasie ; cependant, lorsque leur production dépasse la capacité des systèmes antioxydants de l’organisme, elles déclenchent des réactions en chaîne dommageables. Une activité excessive des RONS a été impliquée dans les lésions neuronales, la dysfonction mitochondriale et la progression pathologique des maladies neurodégénératives, mais malgré cela, la mesure directe du stress oxydatif dans le cerveau vivant reste un défi. Edaravone, initialement approuvé pour le traitement de la SLA, chasse les radicaux peroxyliques, les radicaux hydroxyles et le peroxynitrite, des composés qui contribuent aux lésions oxydatives. Le [18F]FEDV conserve ces propriétés tout en étant radio-labellisé pour l’imagerie PET, permettant ainsi de servir de biomarqueur du stress oxydatif. Contrairement à d’autres traceurs PET qui détectent la neuroinflammation ou le dépôt d’amyloïde, le [18F]FEDV fournit une mesure directe des niveaux de stress oxydatif, permettant un suivi longitudinal de la progression de la maladie et de la réponse aux traitements antioxydants. L’étude a démontré que le [18F]FEDV peut traverser la barrière hémato-encéphalique et s’accumuler sélectivement dans des régions présentant un stress oxydatif élevé. Dans des modèles murins, le traceur a détecté l’accumulation de RONS après un AVC induit et dans des cerveaux présentant une tauopathie, caractéristique de la maladie d’Alzheimer. Sa spécificité a été confirmée par un prétraitement des souris avec de l’edaravone, qui a bloqué le signal PET, indiquant que la sonde mesure directement le stress oxydatif plutôt que d’autres processus métaboliques. L’auteur correspondant, Kiel Neumann, PhD, du département de radiologie de St Jude, a expliqué que c’est la blessure secondaire subséquente, généralement causée par la réponse immunitaire, qui cause le plus de dommages neurologiques. Une visualisation du stress oxydatif en temps réel pourrait améliorer considérablement l’étude de la neurodégénérescence. Alors que les essais cliniques sur les antioxydants ont produit des résultats mitigés, en partie en raison du manque d’une méthode pour confirmer leur effet in vivo, le [18F]FEDV pourrait servir d’outil crucial pour évaluer l’efficacité thérapeutique. En permettant une mesure directe du stress oxydatif, le traceur pourrait également aider à identifier les individus à risque de développer des conditions neurodégénératives avant l’apparition des symptômes. L’objectif en imagerie est de promouvoir le contraste, donc nous voulons quelque chose qui interagisse rapidement avec sa cible mais qui soit également éliminé rapidement pour que vous puissiez voir votre cible immédiatement. Ce qui était unique à ce médicament, c’est que lorsqu’il réagit avec le stress oxydatif, il subit un changement structural et de polarité massif qui le garde dans la cellule et favorise le contraste. Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour valider le [18F]FEDV dans des études humaines. Les prochaines étapes comprennent des essais cliniques pour évaluer sa sécurité et son efficacité chez les patients atteints de SLA, de la maladie d’Alzheimer et d’autres conditions neurodégénératives. De plus, les chercheurs visent à affiner les protocoles d’imagerie PET pour améliorer la sensibilité et la résolution de la détection du stress oxydatif dans le cerveau humain. Les tests diagnostiques sont de l’ordre des nanogrammes à microgrammes de matériel, donc le corps ne sait même pas qu’il est là. En fin de compte, notre objectif est d’utiliser cela pour impacter les soins cliniques. L’intervention thérapeutique utilisant cette technologie pour la gestion des maladies cliniques est l’avenir. Avec son potentiel à combler une lacune de longue date dans la recherche neurodégénérative, le [18F]FEDV représente une avancée dans l’imagerie moléculaire, qui pourrait conduire à un diagnostic plus précoce et précis des conditions liées au stress oxydatif, ainsi qu’à des stratégies améliorées pour leur traitement. Source : https://longevity.technology/news/repurposed-drug-enables-imaging-of-neurodegeneration/

Variabilité de la Fréquence Cardiaque et Vieillissement : Liens avec le Stress Oxydatif et la Régulation Autonome

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Les chercheurs examinent les changements liés à l’âge dans la variabilité de la fréquence cardiaque (VFC) et son lien avec le métabolisme oxydatif. Ils soulignent que le stress oxydatif, causé par des molécules oxydantes excessives, nuit à la fonction cellulaire et à la santé des tissus, surtout chez les personnes âgées. Le stress oxydatif est également associé à une signalisation inflammatoire excessive. Bien que la consommation d’antioxydants soit souvent envisagée comme solution, la complexité des mécanismes impliqués rend la suppression du stress oxydatif plus complexe. Des approches comme la suppression de l’inflammation et l’ingénierie d’antioxydants ciblés montrent des promesses, mais les résultats restent modestes. Il est de plus en plus reconnu qu’une production modérée de radicaux libres joue un rôle physiologique essentiel dans la signalisation cellulaire et peut déclencher des mécanismes de défense antioxydante. Cette réponse hormétique favorise une meilleure réserve métabolique fonctionnelle et est liée au vieillissement en bonne santé, ainsi qu’aux interventions anti-âge. Cependant, une production excessive de radicaux libres contribue au stress oxydatif et à l’âge avancé. Ainsi, il est crucial de rechercher des biomarqueurs permettant d’évaluer efficacement l’homéostasie redox pour suivre le vieillissement en bonne santé. Les auteurs avancent l’hypothèse que la VFC, mesurant les variations de temps entre les ondes R d’un électrocardiogramme, est en grande partie définie par l’homéostasie redox et peut donc servir de biomarqueur du vieillissement. Cette hypothèse repose sur des preuves expérimentales suggérant des liens mécanistes entre la régulation autonome et la charge oxydative. Ils introduisent également des études sur l’effet modulateur du capteur d’oxygène H2S sur la fonction cardiovasculaire et l’activité du nœud sinusal, ainsi que des interactions entre le système nerveux autonome et la réponse immunitaire, soutenant l’idée d’une interaction entre la production de ROS et la régulation autonome, et par conséquent, la VFC. Cependant, des études supplémentaires sont nécessaires pour améliorer la compréhension de la communication entre la fonction mitochondriale et la régulation autonome. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/heart-rate-variability-as-a-proxy-measure-for-oxidative-stress/

Théories du Taux de Vie et Longevité : Une Exploration des Liens entre Métabolisme et Vie

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Les théories du taux de vie du vieillissement sont issues de l’observation selon laquelle le métabolisme est généralement plus lent chez les espèces plus grandes et à longévité accrue. Bien que des exceptions existent, suggérant que le métabolisme rapide ne limite pas nécessairement la durée de vie, ces théories ont été largement abandonnées au profit d’une compréhension moderne de la biochimie cellulaire. Cependant, il reste une observation claire : les espèces plus volumineuses vivent généralement plus longtemps, et celles avec un métabolisme plus lent ont également tendance à avoir une durée de vie prolongée. Cela indique qu’il existe des leçons à tirer de ces corrélations. Des chercheurs proposent que le nombre de cycles respiratoires au cours d’une vie pourrait être un chiffre constant qui relie les corrélations observées entre masse et métabolisme chez de nombreuses espèces. Comme pour la théorie des radicaux libres, des preuves soutiennent l’idée que ces théories doivent évoquer des limites évolutives concernant l’oxydation et les dommages cellulaires qu’un organisme peut supporter. Les molécules oxydantes causent des dommages à l’ADN, et il pourrait y avoir une limite évolutive sur la quantité de dommages mutationnels que les organismes peuvent endurer. Paradoxalement, si trop de dommages mutationnels peuvent nuire à la survie d’un organisme, un certain niveau de dommages est nécessaire pour l’évolution, ce qui pourrait permettre à des espèces d’évoluer plus rapidement et de surpasser celles évoluant plus lentement. Cela pourrait décrire un processus d’optimisation dans un cadre restreint de possibilités. Les processus de vieillissement et la longévité des organismes ont été étudiés pendant des décennies, avec de nombreuses théories divisées par leur facteur principal : moléculaire, cellulaire, systémique et évolutif. L’une des théories moléculaires, la théorie des mutations somatiques, propose que l’accumulation de mutations dans l’ADN somatique entraîne une dégradation fonctionnelle. Des preuves récentes montrent une relation inverse entre le taux de mutations somatiques et la durée de vie des espèces, sans que d’autres traits de l’histoire de vie ne montrent une association comparable. Il a été constaté que le fardeau mutationnel de la durée de vie varie d’un facteur d’environ 3, malgré des histoires de vie très différentes parmi les espèces examinées. Cela suggère une constante approximative dans le nombre total de mutations au cours d’une vie de mammifère, ce qui pourrait correspondre à une sorte de ‘Nombre de Vie’ déterminant la longévité. Un autre ‘Nombre de Vie’, proposé comme constant pour différentes classes d’organismes vivants, est le nombre total de cycles respiratoires durant une vie, qui généralise la relation bien connue entre la fréquence cardiaque et la durée de vie. Cette étude examine la connexion causale dans les corrélations de durée de vie, révélant que six traits phénotypiques, y compris le taux métabolique, la masse, la maturité sexuelle, la taille de la portée et la fréquence cardiaque, sont tous liés à la durée de vie via un nombre approximativement constant de cycles respiratoires. Les taux de mutations somatiques semblent être directement proportionnels à la fréquence respiratoire, ce qui pourrait indiquer que ce nombre constant de cycles par vie découle d’un niveau moléculaire et se manifeste au niveau systémique, avec un fardeau mutationnel fixe à la fin de la vie. Un lien possible entre le processus respiratoire et le taux de mutations somatiques pourrait être établi par les sous-produits de la respiration, tels que les radicaux libres, qui sont traditionnellement considérés comme responsables du vieillissement. La production de ces sous-produits détermine le taux de mutations somatiques. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/number-of-respiratory-cycles-in-a-lifetime-is-fairly-consistent-across-species/