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Échecs et défis dans le traitement de la maladie d’Alzheimer : un aperçu des approches thérapeutiques

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L’histoire des tentatives de traitement de la maladie d’Alzheimer est marquée par des échecs coûteux, en partie à cause de la complexité du cerveau et de la maladie elle-même. La maladie d’Alzheimer, qui touche principalement les humains, présente des défis éthiques et pratiques pour la recherche, notamment l’accès à la biologie du cerveau vivant. Les modèles animaux, tels que ceux utilisant des souris, sont souvent artificiels et ne reproduisent pas fidèlement les mécanismes de la maladie, ce qui entraîne des traitements qui échouent chez les humains malgré leur efficacité dans les modèles. L’article de revue en accès libre d’aujourd’hui aborde les principales catégories de développement de médicaments, tout en soulignant que certains traitements, notamment ceux ciblant les enchevêtrements neurofibrillaires liés à la protéine tau, ont été omis. Il met en garde contre l’enthousiasme excessif pour les nouvelles approches, car le bon mécanisme à cibler reste encore incertain. La maladie d’Alzheimer, qui est la cause la plus fréquente de démence, est une maladie neurodégénérative progressive, caractérisée par la dégénérescence des neurones cholinergiques et la présence de plaques extracellulaires d’amyloïde bêta et d’enchevêtrements neurofibrillaires. Les formes familiales de la maladie, bien qu’elles soient rares, peuvent être prévenues si le traitement commence suffisamment tôt. Cependant, la majorité des cas sont sporadiques et apparaissent après 65 ans, sans corrélation entre la présence de plaques amyloïdes et le degré de déclin cognitif. Les efforts récents de l’industrie pharmaceutique se sont concentrés sur le développement de médicaments pour réduire l’amyloïde bêta, mais les résultats ont souvent été décevants, avec seulement quelques anticorps monoclonaux approuvés et des effets secondaires potentiellement graves. D’autres cibles, comme les inhibiteurs de la γ-sécrétase, ont échoué dans des essais cliniques, entraînant des détériorations cognitives. De plus, le stress oxydatif et les cytokines pro-inflammatoires sont présents chez tous les patients atteints de la maladie d’Alzheimer, mais les médicaments qui pourraient les cibler ont également montré des effets indésirables ou des limitations d’efficacité. Des traitements comme le ladostigil, qui réduit le stress oxydatif, ont montré un potentiel prometteur dans des essais cliniques, mais le défi reste entier face à la complexité de la maladie et à la multitude de mécanismes contribuant à la neurodégénérescence. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/reviewing-the-state-of-therapies-for-alzheimers-disease/

Impact de la santé cardiovasculaire sur les biomarqueurs de neurodégénérescence chez les personnes âgées

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À ce stade, il est bien établi que le vieillissement cardiovasculaire est corrélé avec les maladies neurodégénératives. En mettant de côté le fait que diverses maladies liées à l’âge découlent de formes communes de dommages sous-jacents et tendent donc à être vaguement corrélées entre elles, il convient de noter que le cerveau a des exigences énergétiques élevées. Toute réduction soutenue de l’apport en oxygène et en nutriments au tissu cérébral via le flux sanguin cérébral, résultant de la perte de densité capillaire, d’autres aspects de la maladie cérébrovasculaire et de l’insuffisance cardiaque, par exemple, contribuera à aggraver les problèmes existants. Les chercheurs ajoutent ici à la preuve existante, démontrant que les mesures de la santé cardiovasculaire sont corrélées avec des niveaux accrus de biomarqueurs établis de neurodégénérescence. L’American Heart Association a développé un outil en 7 éléments, Life’s Simple 7, pour promouvoir la santé cardiovasculaire (CVH) dans la population générale. Life’s Simple 7 comprend des facteurs de risque liés au mode de vie et aux vaisseaux, y compris le fait de ne pas fumer, de maintenir un indice de masse corporelle (IMC) normal, de pratiquer une activité physique régulière, de consommer une alimentation saine et de gérer la dyslipidémie, le diabète et l’hypertension. Une CVH optimale, caractérisée par un score plus élevé de Life’s Simple 7, est associée à un risque réduit de maladie cardiovasculaire (MCV). La santé cardiovasculaire (CVH) a été associée à un faible risque de maladie d’Alzheimer et à moins de démence vasculaire. Cependant, l’association entre la CVH et les biomarqueurs de neurodégénérescence reste moins bien comprise. Cette étude investigate l’association entre la CVH, évaluée par le score de Life’s Simple 7, et les biomarqueurs sériques de neurodégénérescence, y compris la chaîne légère de neurofilament (NfL) et la protéine tau totale (t-tau). Cette étude de cohorte a été menée dans le cadre du Chicago Health and Aging Project (CHAP) auprès d’adultes âgés de 65 ans ou plus entre 1993 et 2012. Les participants qui avaient des niveaux mesurés de NfL et de t-tau dans le sérum ainsi que des données sur tous les composants du score de CVH ont été inclus. Au total, 1 018 participants du CHAP ont été inclus dans l’analyse (âge moyen, 73,1 ± 6,1 ans). Comparativement aux participants ayant des scores de CVH faibles (0-6 points), ceux ayant des scores de CVH élevés (10-14 points) avaient des niveaux sériques de NfL significativement plus bas (différence relative, -18,9 %). Un score de CVH plus élevé était associé à une augmentation annuelle plus lente des niveaux de NfL à mesure que les participants vieillissaient (différence relative dans le taux, -1,7 %). La santé cardiovasculaire n’était pas associée aux niveaux sériques de t-tau. Ces résultats suggèrent que la promotion de la CVH chez les adultes plus âgés pourrait aider à alléger le fardeau des maladies neurodégénératives. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/worse-cardiovascular-health-correlates-with-raised-biomarkers-of-neurodegeneration/

La protéine tau et son rôle dans la maladie d’Alzheimer : isoformes et implications thérapeutiques

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La protéine tau joue un rôle crucial dans les maladies neurodégénératives, notamment la maladie d’Alzheimer, en se phosphorylant et en formant des enchevêtrements neurofibrillaires. Ce processus nuit aux neurones et, associé à une inflammation, constitue la pathologie dominante dans les stades avancés de la maladie d’Alzheimer et d’autres tauopathies. Des chercheurs ont réussi à modifier des neurones pour exprimer chacune des six isoformes de tau, montrant que seule une de ces isoformes est responsable de la pathologie. Les enchevêtrements neurofibrillaires, causés par la tau hyperphosphorylée, sont un signe distinctif de la maladie d’Alzheimer et d’autres maladies neurodégénératives. Dans des conditions pathologiques, comme en présence d’oligomères amyloïdes toxiques, la tau subit une hyperphosphorylation qui perturbe la dynamique des microtubules axonaux, entraînant des déficits de transport axonal, une perte de synapses et finalement la mort neuronale ainsi qu’un déclin cognitif. Dans le cerveau humain adulte, six isoformes de tau résultent du splicing alternatif des exons du gène MAPT. Les isoformes tau 1N (1N3R/1N4R) représentent 50 % des tau exprimés tandis que les isoformes 2N sont les moins exprimées (5 % à 10 %). Chez les rongeurs, qui expriment presque exclusivement des isoformes tau 4R, il est difficile de comprendre les mécanismes de la maladie car ces animaux ne développent pas naturellement la démence. Des modèles de tauopathie reposent sur l’expression excessive d’isoformes tau uniques pour étudier ces mécanismes. Ici, des cellules souches pluripotentes induites (hiPSCs) ont été modifiées pour développer des neurones glutamatergiques. Les neurones KO tau montrent des impairments dans la croissance des neurites et la formation du segment initial de l’axone, qui peuvent être restaurés par la réexpression d’isoformes tau individuelles. Les neurones KO tau sont protégés contre la dysfonction neuronale induite par l’AβO et les changements transcriptomiques, le 1N4R étant l’isoforme qui restaure entièrement la vulnérabilité des neurones KO tau. Ce résultat suggère que le 1N4R tau est moins lié aux microtubules et pourrait être une cible thérapeutique potentielle pour la maladie d’Alzheimer. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/one-of-the-six-isoforms-of-tau-protein-is-responsible-for-the-harms-done-to-neurons/

Rôle des infections virales persistantes dans la maladie d’Alzheimer : état des lieux et perspectives de recherche

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Une variété de données épidémiologiques suggèrent un rôle pour les infections virales persistantes dans le développement de la maladie d’Alzheimer, bien que cette affirmation soit contestée par des données contradictoires qui montrent l’absence de lien. La situation est donc complexe. Sur le plan mécaniste, les infections virales persistantes, telles que les herpesvirus, pourraient accélérer l’apparition de conditions neurodégénératives en provoquant une inflammation accrue, un plus grand nombre de microglies dysfonctionnelles dans le cerveau, et une augmentation de l’amyloïde-β, un peptide antimicrobien. Des chercheurs ont découvert que l’herpèsvirus pourrait favoriser l’agrégation de la protéine tau, caractéristique des stades avancés et plus dommageables de la maladie d’Alzheimer, ce qui complique encore l’état actuel des données sur les mécanismes et l’épidémiologie. Des protéines liées au HSV-1 ont été identifiées dans des échantillons de cerveau d’Alzheimer, avec une concentration plus élevée de protéines virales co-localisées avec des enchevêtrements de tau phosphorylé dans des régions cérébrales particulièrement vulnérables à la maladie. Des études sur des modèles miniatures de cerveaux humains en milieu de culture ont suggéré que l’infection par HSV-1 pourrait moduler les niveaux de protéine tau dans le cerveau et réguler sa fonction, offrant ainsi un mécanisme protecteur qui semble diminuer la mort des neurones humains post-infection. Bien que les mécanismes précis par lesquels HSV-1 influence la protéine tau et contribue à la maladie d’Alzheimer restent inconnus, les chercheurs prévoient d’explorer ces questions dans de futures recherches, en testant des stratégies thérapeutiques potentielles ciblant les protéines virales ou en ajustant la réponse immunitaire du cerveau. Ils envisagent également d’explorer si des mécanismes similaires sont impliqués dans d’autres maladies neurodégénératives, telles que la maladie de Parkinson et la sclérose latérale amyotrophique (ALS). Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/continued-discussion-of-herpesvirus-infection-as-a-contributing-cause-of-alzheimers-disease/