Étiquette : phénotype sécrétoire associé à la sénescence

Impact des cellules sénescentes sur la dégénérescence des disques intervertébraux et potentiel thérapeutique des médicaments sénolytiques

Par Guillaume30 avril 2025Laisser un commentaire

Un nombre croissant de travaux suggère que l’accumulation de cellules sénescentes contribue à la dégénérescence fonctionnelle et structurelle des disques intervertébraux (DIV) dans la colonne vertébrale. Ce phénomène est particulièrement préoccupant, car il est à l’origine de douleurs et de pertes fonctionnelles. La capacité de restaurer ces fonctions perdues est très limitée, mais l’élimination des cellules sénescentes par des médicaments sénolytiques a montré des résultats prometteurs dans des études animales concernant les troubles dégénératifs du disque. Dans cette étude, les chercheurs ont appliqué une approche sénolytique novatrice qui a produit des résultats bénéfiques chez des souris. La douleur lombaire (DL) est souvent liée à la dégénérescence des DIV et constitue la principale cause mondiale d’années vécues avec un handicap. Les coûts personnels liés à la diminution de la qualité de vie ainsi que les coûts économiques pour les systèmes de santé sont énormes. Les cellules sénescentes (CS) s’accumulent dans les disques intervertébraux dégénérants, et l’on propose qu’elles contribuent directement à la progression de la maladie et à la douleur lombaire. Les facteurs du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) sécrétés par les CS créent un environnement pro-inflammatoire qui accélère la dégradation de la matrice extracellulaire (MEC) et aggrave la dégénérescence des DIV. Les médicaments sénolytiques comme l’o-vanilline et le RG-7112 permettent d’éliminer les cellules sénescentes humaines des DIV et de réduire la libération de facteurs SASP. Le RG-7112 agit comme un inhibiteur du complexe p53/MDM2, tandis que l’o-vanilline est une substance sénolytique naturelle qui a démontré son efficacité pour réduire la charge de sénescence et la libération de facteurs SASP, tout en améliorant l’homéostasie des DIV humains, suggérant ainsi qu’ils pourraient potentiellement réduire la douleur. Dans cette étude, des souris sparc-/- (un modèle animal de DL) ont été traitées par voie orale avec de l’o-vanilline et du RG-7112 en monothérapie ou en combinaison. Le traitement a permis de réduire la douleur lombaire et la libération de facteurs SASP, tout en éliminant les CS des DIV et de la moelle épinière. De plus, il a diminué les scores de dégénérescence des DIV, amélioré la qualité osseuse vertébrale et réduit l’expression des marqueurs de douleur dans la moelle épinière. Nos données suggèrent que le RG-7112 et l’o-vanilline pourraient représenter des médicaments modifiant la maladie pour la douleur lombaire et d’autres troubles douloureux liés à la sénescence cellulaire. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/04/senolytics-as-a-therapy-for-disc-degeneration-leading-to-back-pain/

L’impact d’ACSS2 sur le phénotype sécrétoire associé à la sénescence et le vieillissement

Par Guillaume14 mars 2025Laisser un commentaire

Depuis près de 15 ans, la recherche sur les cellules sénescentes a évolué de manière significative. La première démonstration convaincante de rajeunissement par l’élimination de ces cellules dans des tissus de souris âgées a ouvert la voie à une communauté dynamique d’équipes académiques et d’entreprises biopharmaceutiques. Ces groupes explorent la biochimie de la sénescence cellulaire pour trouver des moyens de détruire sélectivement ces cellules, de modifier leur comportement pour réduire leur contribution à l’inflammation systémique et à la dysfonction tissulaire, et même d’inverser la transition normalement irréversible vers l’état sénescent. Les découvertes potentielles de ces recherches pourraient conduire à des thérapies capables de ralentir ou d’inverser certains aspects du vieillissement. Les cellules sénescentes sont associées à un phénomène appelé ‘phénotype sécrétoire associé à la sénescence’ (SASP), qui produit des signaux pro-croissance et pro-inflammatoires. Bien que l’élimination du SASP puisse sembler bénéfique, il est important de noter que ce dernier joue également un rôle positif à court terme, comme dans la guérison des plaies et la suppression des cellules potentiellement cancéreuses. La destruction périodique des cellules sénescentes ne nuit pas aux comportements bénéfiques à court terme, alors qu’un traitement chronique pour supprimer le SASP pourrait avoir des effets néfastes. Malgré cela, l’intérêt pour la réduction ou l’élimination du signalement SASP croît parmi les chercheurs. L’étude récente sur ACSS2, une enzyme impliquée dans la biosynthèse des purines, montre qu’elle régule le SASP. L’inhibition pharmacologique ou la suppression de l’ACSS2 chez des souris a révélé une atténuation du SASP, ainsi qu’une abolition des fonctions pro-tumorigènes et de surveillance immunitaire des cellules sénescentes. ACSS2 interagit directement avec PAICS, un enzyme essentiel pour la biosynthèse des purines, et son acétylation favorise la dégradation médiée par l’autophagie de PAICS, limitant ainsi le métabolisme des purines et réduisant les pools de dNTP nécessaires à la réparation de l’ADN. Cela entraîne une accumulation de fragments de chromatine cytoplasmique et une augmentation du SASP. En résumé, ce travail relie la génération locale d’acétyl-CoA médiée par ACSS2 au métabolisme des purines, identifiant ACSS2 comme une cible potentielle pour prévenir les maladies associées à la sénescence. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/continued-progress-towards-understanding-the-regulators-of-the-senescence-associated-secretory-phenotype/

Restauration de la fonction cellulaire et lutte contre la sénescence grâce aux exosomes dérivés de cellules souches embryonnaires

Par Guillaume28 janvier 2025Laisser un commentaire

Cette étude publiée dans la revue *Cell Metabolism* explore le potentiel d’un microARN (miRNA) dérivé d’exosomes produits par des cellules souches embryonnaires humaines (hESC) dans la restauration de la fonction cellulaire et la lutte contre la sénescence, tant dans des cultures cellulaires que chez des souris. La sénescence cellulaire est un processus associé au vieillissement, où les cellules perdent leur capacité à se diviser et à soutenir les tissus, tout en émettant des signaux chimiques nuisibles connus sous le nom de phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Les chercheurs examinent deux approches principales pour traiter la sénescence : les sénolytiques, qui éliminent les cellules sénescentes, et les sénomorphiques, qui transforment ces cellules. Bien que les sénolytiques puissent avoir des effets secondaires, les sénomorphiques, dont l’utilisation des exosomes pourrait être une stratégie prometteuse, sont encore en phase d’expérimentation. Les exosomes dérivés des hESC ont montré des effets régénérateurs sur plusieurs tissus. Dans leurs expériences, les chercheurs ont observé que l’application d’hESC-Exos sur des cellules IMR-90, une lignée de fibroblastes humains, a inversé les biomarqueurs de sénescence, réduisant les gènes associés au SASP et favorisant la prolifération cellulaire. De plus, des tests ont été réalisés sur des souris âgées, qui ont montré des améliorations significatives dans les performances physiques et des réductions des biomarqueurs de sénescence après injection d’hESC-Exos. Un des composants clés des exosomes, le miR-302b, a été identifié comme régulateur important de l’expression du gène Cdkn1a, lié à la sénescence cellulaire. L’injection de miR-302b a produit des résultats similaires chez les souris, améliorant leur longévité et leur état général. Bien que prometteurs, ces résultats doivent être confirmés par des études supplémentaires pour évaluer la sécurité et l’efficacité de ces approches en clinique. Source : https://www.lifespan.io/news/restoring-cellular-proliferation-through-exosomes/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=restoring-cellular-proliferation-through-exosomes

Transition vers les Vésicules Extracellulaires dans le Traitement de l’Arthrose : Un Avantage Thérapeutique

Par Guillaume2 janvier 2025Laisser un commentaire

La communauté clinique qui pratique les thérapies par cellules souches de première génération s’oriente progressivement vers la récolte des vésicules extracellulaires issues des cellules en culture, plutôt que vers les transplantations de cellules souches. Dans la plupart des cas, presque toutes les cellules souches transplantées meurent, et les effets de ces thérapies sur les maladies liées à l’âge, principalement la suppression de l’inflammation chronique plutôt que l’amélioration de la régénération des tissus, sont médiés par les signaux produits par ces cellules pendant le court laps de temps où elles survivent chez le receveur. Une grande partie de la signalisation cellulaire se fait à travers des vésicules, et jusqu’à présent, les preuves suggèrent que les thérapies par vésicules produisent des résultats similaires à ceux des thérapies par cellules souches, tout en étant logiquement plus simples à mettre en œuvre.

L’âge est le facteur de risque le plus important pour les maladies dégénératives telles que l’arthrose (OA), car il est associé à l’accumulation de cellules sénescentes dans les tissus articulaires qui contribuent à la pathogénèse de l’arthrose, notamment par la libération de facteurs du phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP). Les cellules souches mésenchymateuses (MSCs) et leurs vésicules extracellulaires dérivées (EVs) sont des traitements prometteurs pour l’arthrose. Cependant, les effets sénoprotecteurs des EVs dérivées des MSCs dans l’arthrose ont été peu étudiés.

Dans cette étude, nous avons utilisé des EVs dérivées des MSCs humaines provenant du tissu adipeux (ASC-EVs) dans deux modèles de sénescence induite par l’inflammaging (IL1β) et par des dommages à l’ADN (etoposide) dans des chondrocytes d’arthrose. Nous avons démontré que l’ajout d’ASC-EVs était efficace pour réduire les paramètres de sénescence, y compris le nombre de cellules positives pour la SA-β-Gal, l’accumulation de foyers de γH2AX dans les noyaux et la sécrétion de facteurs SASP. De plus, les ASC-EVs ont montré une efficacité thérapeutique lorsqu’elles ont été injectées dans un modèle murin d’arthrose. Plusieurs marqueurs de sénescence, d’inflammation et de stress oxydatif ont diminué peu après l’injection, ce qui explique probablement l’efficacité thérapeutique. En conclusion, les ASC-EVs exercent une fonction sénoprotectrice à la fois in vitro dans deux modèles de sénescence induite chez les chondrocytes d’arthrose et in vivo dans un modèle murin d’arthrose induite par la collagénase.