Les microglies sont des cellules immunitaires innées résidant dans le cerveau, jouant un rôle crucial similaire à celui des macrophages dans le reste du corps. Elles sont responsables de l’élimination des débris, de l’aide à la régénération, de la destruction des pathogènes et des cellules problématiques, et elles contribuent également à maintenir et à modifier les réseaux de connexions entre les neurones. Avec l’âge, le cerveau présente un nombre croissant de microglies inflammatoires et réactives, représentant un changement vers un signalement inflammatoire constant lié au vieillissement. Ce phénomène est une réaction maladaptive face à des niveaux croissants de dommages moléculaires, tels que les agrégats de protéines et l’ADN mitochondrial mal localisé, ainsi que le signalement des cellules sénescentes. Les microglies inflammatoires sont impliquées dans le développement et la progression des conditions neurodégénératives. Des études animales ont montré que l’élimination des microglies permettrait à une nouvelle population de cellules progénitrices d’émerger, ce qui pourrait améliorer les conditions neurodégénératives. Les recherches actuelles ont identifié un sous-ensemble de microglies nuisibles caractérisées par une réponse au stress intégrée (ISR), qui entraîne la sécrétion de lipides toxiques nuisant aux neurones environnants. Des études antérieures sur des thérapies ciblant l’ISR ont montré des résultats intéressants dans le contexte de la neurodégénération. Les microglies, souvent appelées les premiers intervenants du cerveau, sont reconnues comme un type cellulaire causal significatif dans la pathologie de la maladie d’Alzheimer, jouant un rôle ambigu : certaines protègent la santé cérébrale tandis que d’autres aggravent la neurodégénération. La compréhension des différences fonctionnelles entre ces populations de microglies est un axe de recherche important. Les chercheurs ont découvert que l’activation de l’ISR incite les microglies à produire et libérer des lipides toxiques, qui endommagent les neurones et les cellules progénitrices d’oligodendrocytes, deux types cellulaires essentiels pour le fonctionnement du cerveau et particulièrement affectés dans la maladie d’Alzheimer. Le blocage de cette réponse au stress ou de la voie de synthèse des lipides a inversé les symptômes de la maladie d’Alzheimer dans des modèles précliniques. Ainsi, l’activation de l’ISR des microglies représente un phénotype neurodégénératif, soutenu en partie par la sécrétion de lipides toxiques.
Le rôle des microglies dans la neurodégénération et la maladie d’Alzheimer
