La recherche publiée dans Cell Reports Medicine explore les causes de la sénescence cellulaire induite par la technologie d’édition génique CRISPR/Cas9 et examine des méthodes potentielles pour la prévenir. L’édition génétique des cellules vivantes par CRISPR/Cas9 nécessite trois étapes : la rupture de l’ADN, l’insertion de nouveaux gènes et la réparation de l’ADN. Le processus de rupture et de réparation de l’ADN entraîne une réponse de dommage à l’ADN, impliquant le facteur p53, qui favorise la sénescence cellulaire. Les vecteurs viraux, tels que les lentivirus et l’AAV6, augmentent également les niveaux de p53. Des études antérieures ont montré que l’inhibition temporaire de p53 pourrait permettre aux cellules de se multiplier suffisamment pour être efficaces.
Dans une expérience, les chercheurs ont électroporé les cellules souches hématopoïétiques humaines avec différentes modifications génétiques, utilisant des modifications par AAV6 qui ont entraîné des réactions inflammatoires plus fortes, notamment une augmentation des interleukines et des biomarqueurs de sénescence. L’AAV6 s’est révélé plus efficace pour cibler le locus IL-2RG, mais a également entraîné plus d’inflammation. Les modifications génétiques ont conduit à une augmentation de la sénescence cellulaire, et les cellules exposées à de fortes doses d’AAV6 ont montré une croissance plus lente. Ces résultats ont été confirmés chez des souris immunodéficientes, où les cellules exposées à AAV6 avaient moins de chances de se multiplier par rapport aux groupes témoins.
Pour lutter contre l’inflammation et la sénescence, les chercheurs ont administré de l’anakinra, un antagoniste direct de la cytokine IL-1, en parallèle avec AAV6. Cette approche a considérablement réduit le nombre de cellules modifiées présentant des signes de sénescence. Des traitements ciblant d’autres facteurs inflammatoires, comme NF-κB et p53, ont également montré des résultats similaires sans affecter l’efficacité de l’ingénierie génétique. Cependant, ils ont eu des effets différents sur le taux de mutation, certains augmentant le risque de mutations, tandis qu’anakinra a réduit ce risque.
Bien que des essais cliniques soient nécessaires pour confirmer l’efficacité de cette approche chez l’homme, ces résultats suggèrent que le prétraitement avec anakinra pourrait devenir une procédure standard pour la génération de cellules modifiées destinées à l’engreffement. Les réponses aux dommages à l’ADN et la sénescence sont des effets secondaires indésirables de l’ingénierie génétique, mais cette étude démontre qu’ils peuvent être atténués. Source : https://www.lifespan.io/news/preventing-crispr-from-causing-senescence/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=preventing-crispr-from-causing-senescence
