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Les Mystères de la Mutation et du Cancer : Vers une Compréhension Évolutive

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Cet article aborde plusieurs sujets interconnectés concernant le cancer, notamment le taux de mutation dans les tissus cancéreux et son lien avec le succès de l’immunothérapie, ainsi que le taux de mutation dans les tissus normaux en tant que facteur de risque pour le développement du cancer. Il est bien établi que les espèces de grande taille et à longue durée de vie présentent un risque de cancer considérablement réduit par rapport aux espèces de petite taille et de courte durée de vie. Cette relation est mieux corrélée aux taux de mutation qu’à la taille ou à la durée de vie elle-même. En outre, au sein d’une même espèce, le cancer est clairement une condition liée à l’âge, où le risque est proportionnel à l’accumulation de mutations somatiques dans les tissus. L’article soulève également la question de savoir si la biologie comparative du cancer et des dommages à l’ADN pourrait conduire à de nouvelles approches pour traiter le cancer ou réduire le risque de cancer chez les humains. Malgré la promesse potentielle des thérapies géniques, il existe de nombreux défis à relever, notamment la livraison de ces thérapies aux tissus souhaités chez les adultes et la compréhension des effets secondaires. L’article cite Peto’s paradoxe, une contradiction de longue date en biologie du cancer, qui stipule que le risque de cancer devrait augmenter proportionnellement avec le nombre de divisions cellulaires au cours de la vie. Cependant, les espèces de grande taille et de longue durée de vie affichent une incidence de cancer plus faible que prévu, ce qui reste mal compris. La recherche récente met en lumière que les animaux de grande taille présentent généralement une incidence de cancer inférieure à celle attendue, tandis que l’incidence du cancer chez les humains est fortement dépendante de l’âge, augmentant de manière exponentielle après 40 ans. L’étude relie les taux de mutation inter-espèces à la variabilité du risque de cancer, mettant en avant que des mécanismes évolutifs, tels que les mécanismes de réparation de l’ADN chez les éléphants, contribuent à réduire le risque de cancer malgré leur taille. En revanche, des animaux plus petits et à courte durée de vie, comme les souris, accumulent des mutations à un rythme beaucoup plus élevé, ce qui correspond à une incidence de cancer plus élevée. En fin de compte, l’étude identifie un schéma universel où à la fois le taux de mutation somatique et la charge mutationnelle cumulative tout au long de la vie sont fortement corrélés au risque de cancer à travers les espèces, positionnant la charge mutationnelle comme un marqueur fondamental et évolutivement conservé du cancer. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/considering-mutation-rates-in-cancer-risk-and-species-life-span/

Les éléments transposables et leur impact sur le vieillissement : une exploration des causes et conséquences

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Une proportion importante du génome des mammifères est constituée d’éléments transposables, souvent issus d’anciennes infections virales, qui peuvent parfois être réutilisés, mais dont l’utilité est parfois douteuse. Ces séquences sont capables de s’approprier le mécanisme d’expression génétique pour se copier elles-mêmes ou pour générer des particules semblables à des virus, provoquant ainsi une réaction immunitaire innée. Dans la jeunesse, les éléments transposables sont réprimés grâce à des modifications épigénétiques qui rendent ces régions du génome inaccessibles aux machines protéiques responsables de la transcription des séquences en ARN. Cependant, avec l’âge, ces modifications épigénétiques se dégradent, permettant aux éléments transposables de devenir accessibles et actifs, ce qui pourrait engendrer une inflammation et des dommages génétiques, contribuant ainsi à un vieillissement dégénératif. Les chercheurs discutent des relations entre l’activité des éléments transposables et le vieillissement dans un article de revue en libre accès. Bien que l’activité de ces éléments ne soit pas considérée comme une cause fondamentale du vieillissement, elle semble interagir avec d’autres mécanismes et résultats liés à l’âge. Les influences perturbatrices sur les cellules qui provoquent une dérégulation épigénétique peuvent exposer les éléments transposables, dont l’activité peut en retour aggraver ces perturbations, notamment par des signaux inflammatoires issus des réactions immunitaires innées. Les théories modernes du vieillissement se divisent en deux grandes catégories : le modèle de l’erreur/destruction et le modèle programmé. Le modèle d’erreur souligne que le vieillissement résulte principalement de l’accumulation de dommages cellulaires et moléculaires au fil du temps, tandis que le modèle programmé considère le vieillissement comme une partie inhérente et essentielle du cycle de vie, guidée par des mécanismes génétiques et hormonaux. Les avancées dans les techniques de séquençage du génome entier ont permis d’étudier les mécanismes génétiques liés au vieillissement. Les éléments transposables (ET) ont été souvent associés au vieillissement en raison de leur capacité à générer des mutations pouvant perturber les fonctions cellulaires normales. Les ET, qui sont des séquences d’ADN répétitives capables de se déplacer dans le génome, sont classés en deux grandes classes : les rétrotransposons (éléments de classe I) qui se déplacent via un intermédiaire ARN, et les transposons d’ADN (éléments de classe II) qui utilisent un intermédiaire ADN. Les ET sont présents dans presque tous les génomes eucaryotes et procaryotes, représentant souvent une fraction considérable des génomes, bien que leur abondance varie d’une espèce à l’autre. Leur nature mobile et répétitive en fait une source de variation génomique, les événements de transposition entraînant des modifications évidentes du génome. L’idée que les ET pourraient contribuer aux processus de vieillissement à travers des mutations a été proposée pour la première fois dans les années 1980. Le modèle de vieillissement des transposons, introduit en 1990, postule qu’une augmentation exponentielle du nombre de copies d’ET pourrait éventuellement tuer la cellule ou l’organisme en inactivant des gènes essentiels. En effet, l’activation des ET a été démontrée comme affectant la durée de vie dans plusieurs organismes comme les mouches des fruits et les souris, et a récemment été associée à des maladies neurodégénératives, auto-immunes et cancéreuses, qui peuvent à leur tour affecter la durée de vie de l’organisme. Pour atténuer les effets néfastes liés aux ET, leur activité est normalement réprimée par des mécanismes épigénétiques impliquant la méthylation de l’ADN, les modifications des histones et/ou la production de petits ARN. Le vieillissement perturbe ces mécanismes de silenciation des ET, augmentant leur activité. Des exemples documentés montrent que l’expression des ET et parfois leur transposition augmentent avec l’âge dans différents tissus somatiques. Cette revue explore la littérature actuelle démontrant que l’activité des ET peut être associée à la fois aux causes et aux conséquences du vieillissement, conduisant à une hypothèse plus complexe concernant le rôle des ET dans les processus de vieillissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/a-complex-relationship-between-transposable-elements-and-aging/

Les Mutations Génétiques et leur Impact sur le Sommeil Humain : Perspectives Futuristes

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Le texte examine les perspectives futures de l’ingénierie génétique chez les humains, notamment les modifications génétiques considérées comme bénéfiques. Il est plus facile d’éditer le génome d’un embryon que de modifier les cellules d’un adulte en raison des difficultés liées à l’administration de médicaments génétiques appropriés à toutes les cellules des tissus. Une classe intéressante de variantes géniques bénéfiques est celle associée au sommeil naturel court (natural short sleep, NSS), où certaines lignées humaines nécessitent très peu de sommeil, parfois seulement quelques heures par nuit. Cela pourrait être comparé à une augmentation de la durée de vie en passant plus de temps éveillé. Jusqu’à présent, des variants ADRB1 et DEC2 ont été identifiés comme étant liés à ce phénomène. Récemment, des chercheurs ont découvert que le gène SIK3, qui est impliqué dans la régulation du sommeil, possède des variantes qui permettent également de réduire le besoin de sommeil. Le sommeil est une composante essentielle de notre vie quotidienne, et la mutation hSIK3-N783Y, qui est critique pour la régulation de la durée et de la profondeur du sommeil chez les rongeurs, est associée au NSS. Cette mutation entraîne une diminution de l’activité kinase et, dans un modèle murin, elle est corrélée à une réduction du temps de sommeil et à une augmentation de la puissance des ondes delta dans l’électroencéphalogramme. Au niveau phosphoprotéomique, la mutation SIK3-N783Y induit des changements significatifs, principalement au niveau des sites synaptiques. Une analyse bioinformatique a révélé plusieurs altérations liées au sommeil dans les kinases, y compris des variations dans la protéine kinase A et la kinase activée par les mitogènes. Ces résultats mettent en lumière la fonction conservée de SIK3 en tant que gène critique dans la régulation du sommeil humain et apportent des éléments de compréhension sur le réseau régulateur des kinases qui gouverne le sommeil. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/another-mutation-causing-a-need-for-little-sleep/

Evo 2 : Un Modèle d’IA Révolutionnaire pour la Compréhension des Génomes

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L’Arc Institute, une organisation de recherche à but non lucratif, a publié un manuscrit sur la création d’Evo 2, un modèle d’IA fondamental capable de comprendre et de construire des génomes complets d’organismes. Ce modèle se distingue par sa taille sans précédent, ayant été formé sur des organismes eucaryotes, incluant ainsi une vaste gamme d’organismes allant des amibes aux êtres humains, avec un ensemble de formation contenant 9,3 trillions de paires de bases. Les chercheurs ont développé deux variantes d’Evo 2, l’une avec 7 milliards de paramètres et l’autre avec 40 milliards de paramètres, utilisant une fenêtre de contexte d’un million de paires de bases. Ce modèle est open source, incluant le code d’entraînement, le code d’inférence, ainsi que les paramètres et les données d’entraînement provenant d’OpenGenome2. Le manuscrit décrit en détail le processus d’entraînement du modèle, qui a été conçu pour prédire la prochaine paire de bases d’ADN, en s’inspirant des modèles de langage de grande taille. Evo 2 a montré la capacité de prédire les effets des mutations sur les fonctions essentielles, une première pour les eucaryotes, en apprenant à évaluer la probabilité que des mutations affectent les codons de début et de fin. Les chercheurs ont validé cette capacité en testant les prédictions contre des séquences d’ARN connues. L’analyse a révélé que le modèle de 40 milliards de paramètres était nettement plus performant que celui de 7 milliards. Evo 2 a été capable de prédire des mutations dans le gène BRCA1, qui sont souvent liées à des cas de cancer du sein, surpassant même des modèles spécialisés. En plus de ses capacités prédictives, les chercheurs ont également examiné le processus de pensée d’Evo 2, qui a pu identifier des caractéristiques associées aux séquences phagiques liées à CRISPR dans les bactéries E. coli. Le modèle a réussi à reconnaître des mutations de décalage de cadre et des codons d’arrêt prématurés, tout en identifiant des exons et des introns dans le génome du mammouth laineux, malgré le fait qu’il n’ait jamais été formé sur ce dernier. En tant qu’IA générative, Evo 2 a été utilisé pour générer des génomes, qui possédaient de nombreuses caractéristiques naturelles. Cependant, les chercheurs n’ont pas créé de structures physiques basées sur les sorties d’Evo 2, mais ils estiment que le modèle pourrait, avec un entraînement approprié, être utilisé pour générer des structures génétiques efficaces. Pour éviter que ce modèle open source ne soit utilisé à des fins de bioterrorisme, les chercheurs ont exclu intentionnellement les maladies infectieuses de l’ensemble de formation et ont testé le modèle pour s’assurer qu’il ne pouvait pas générer de résultats utiles concernant ces maladies. Malgré cela, ils reconnaissent qu’il est impossible d’empêcher des personnes mal intentionnées de former le modèle avec de telles données. Evo 2 pourrait avoir des avantages significatifs pour le diagnostic et le traitement de la dysfonction mitochondriale et de l’instabilité génomique, en identifiant et en comprenant mieux les mutations liées à l’âge. Bien que rien n’ait encore été réalisé à partir des résultats d’Evo 2, ce modèle pourrait potentiellement être utilisé pour des thérapies géniques ciblées. Le manuscrit a été publié sur le site web de l’Arc Institute, et bien qu’il ne soit pas passé par un processus de révision par les pairs, la profondeur et le détail des explications ainsi que l’expertise des chercheurs renforcent la crédibilité de ses affirmations. En tant qu’outil open source pour la communauté de recherche, il deviendra rapidement évident si Evo 2 peut réellement contribuer à l’oncologie, au développement de traitements pour les maladies génétiques ou à des impacts directs sur le vieillissement au niveau génétique. Source : https://www.lifespan.io/news/a-generative-foundational-ai-model-for-genetics/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=a-generative-foundational-ai-model-for-genetics

Une nouvelle molécule révolutionne le traitement du cancer du sein ERα+

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La recherche sur le cancer du sein, en particulier le type le plus courant, a récemment fait un bond en avant avec la découverte d’une petite molécule capable de détruire efficacement les cellules cancéreuses. Cette avancée pourrait réduire les récidives de cancer et diminuer la nécessité de recourir à la chirurgie. Actuellement, environ 70 % des cas de cancer du sein sont positifs pour le récepteur d’oestrogène alpha (ERα+), ce qui signifie que la croissance tumorale est stimulée par l’œstrogène. Les traitements actuels assurent un taux de survie à cinq ans relativement élevé pour les patients atteints de cancer ERα+, mais cela dépend de la détection précoce et de la chirurgie, suivies d’une hormonothérapie à long terme qui peut avoir de graves effets secondaires. De plus, le risque de récidive est significatif, avec des taux variant de 10 à 50 % sur 20 ans, en fonction de la taille initiale de la tumeur. La recherche est donc en quête de traitements pouvant éliminer complètement le cancer en une seule fois. Une étude récente de l’Université de l’Illinois a présenté une nouvelle molécule appelée ErSO-TFPy, qui s’est révélée très efficace dans des tests précliniques. Contrairement aux thérapies endocines traditionnelles qui inhibent la division cellulaire, ErSO-TFPy induit la mort cellulaire, ce qui en fait un candidat prometteur. Les tests in vitro ont montré que cette molécule était plus efficace que les traitements actuels, et les résultats in vivo ont également été remarquables, avec une régression tumorale complète observée même dans des cas de cancer résistant aux médicaments. Les chercheurs ont également découvert que cette molécule pouvait induire des régressions tumorales après une seule dose, ce qui pourrait révolutionner le traitement du cancer du sein ERα+, améliorant ainsi la conformité au traitement et la qualité de vie des patients. Étonnamment, même dans des modèles de tumeurs de grande taille, une seule injection intraveineuse d’ErSO-TFPy a permis de réduire les tumeurs de plus de 80 %. Bien que la molécule soit rapidement éliminée de la circulation, ses effets prolongés soulèvent des questions fascinantes et les chercheurs continuent d’explorer les mécanismes sous-jacents. Cette découverte représente un espoir considérable dans la lutte contre le cancer du sein, en particulier pour les patients dont les cancers sont devenus résistants aux traitements standards. Source : https://www.lifespan.io/news/new-drug-eliminates-breast-cancer-in-a-single-dose/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=new-drug-eliminates-breast-cancer-in-a-single-dose

Découverte d’une molécule prometteuse pour le traitement du cancer du sein ERα+

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Les chercheurs ont découvert une petite molécule capable de tuer efficacement les cellules cancéreuses dans le type de cancer du sein le plus répandu, celui qui est positif au récepteur des œstrogènes (ERα+). Bien que la médecine ait fait de grands progrès dans le traitement du cancer du sein, ce combat est loin d’être terminé. Environ 70 % des cas sont ERα+, ce qui signifie que les cellules cancéreuses expriment le récepteur ERα, et la croissance tumorale est alimentée par l’œstrogène. Les thérapies actuelles garantissent un taux de survie à cinq ans élevé pour les patients atteints de cancer ERα+, mais cela dépend de la détection précoce, de la résection chirurgicale et d’une thérapie hormonale à long terme qui peut provoquer des effets secondaires graves, comme un risque accru de cancer de l’endomètre et d’ostéoporose. De plus, il existe un risque élevé de récidive, entre 10 % et 50 % sur 20 ans, selon la taille initiale de la tumeur. Lorsque cela se produit, le cancer réapparu ne répond souvent pas à la thérapie endocrinienne en raison de mutations dans ERα ou d’autres mécanismes. Ainsi, il existe un besoin non satisfait de traitements capables d’éliminer complètement le cancer. Une nouvelle étude de l’Université de l’Illinois à Urbana-Champaign présente un candidat prometteur. Les chercheurs ont travaillé sur des petites molécules pour traiter le cancer du sein ERα+ pendant plusieurs années. La résistance dans ce type de cancer survient en partie parce que les thérapies endocriniennes sont généralement cytostatiques, inhibant la prolifération des cellules tumorales sans provoquer une mort cellulaire significative. Ainsi, les chercheurs cherchaient un médicament capable de tuer les cellules cancéreuses plutôt que de simplement prévenir leur division. Le candidat précédent, ErSO, était efficace mais nuisait également aux cellules ERα-négatives. Cette fois, les chercheurs ont décrit une formulation améliorée : ErSO-TFPy. Dans des études précédentes, elle a montré une grande puissance à faibles concentrations et une tolérance à des concentrations élevées. ErSO-TFPy cible la protéine TRPM4, qui est impliquée dans le transport des cations et est surexprimée dans certains cancers, y compris le cancer du sein. Les chercheurs ont d’abord testé ErSO-TFPy par rapport à plusieurs traitements de pointe dans plusieurs lignées de cancer du sein ERα+. Les médicaments actuels étaient moins efficaces et, comme prévu, principalement cytostatiques, provoquant l’arrêt de la division cellulaire, tandis qu’ErSO-TFPy induisait efficacement la mort cellulaire. Des résultats similaires ont été démontrés in vivo : tandis que le fulvestrant, un médicament actuellement utilisé comme témoin positif, n’a pu que freiner la croissance tumorale, ErSO-TFPy a réussi à induire une régression tumorale complète à des concentrations bien dans la fenêtre thérapeutique. Un des modèles utilisés était un xénogreffe dérivée d’un patient ayant développé un cancer résistant aux médicaments suite à une mutation dans ESR1, le gène codant pour ERα+. Dans ce cadre, le fulvestrant s’est avéré principalement inefficace, tandis qu’ErSO-TFPy a à nouveau éliminé la tumeur complètement. Dans ces expériences, le médicament a été administré hebdomadairement par injection intraveineuse. Cette régression tumorale quantitative est hautement inhabituelle pour des thérapeutiques du cancer du sein en monothérapie et pourrait être le résultat du mécanisme d’action unique et nécrotique de cette classe de petites molécules. Étonnamment, les chercheurs ont constaté qu’une seule dose de leur médicament était suffisante pour provoquer une régression tumorale, même dans des conditions extrêmes de tumeurs bien développées et de grande taille. Un seul dosage intraveineux d’ErSO-TFPy, bien que à une concentration plus élevée, a entraîné une réduction des tumeurs de plus de 80 %. Cela indique la possibilité excitante d’un médicament capable de traiter le cancer du sein à un stade avancé. De manière intéressante, ErSO-TFPy est rapidement éliminé de la circulation. Les chercheurs ont été agréablement surpris et quelque peu perplexes par l’effet prolongé de leur médicament et cherchent des explications possibles. Leurs études montrent que la régression tumorale se produit sur une période de semaines, longtemps après que le composé ait été éliminé. Les résultats sont prometteurs et pourraient révolutionner la gestion thérapeutique du cancer du sein ERα+ grâce à une meilleure conformité au traitement, une qualité de vie améliorée et des résultats à long terme pour les patients. Source : https://www.lifespan.io/news/new-drug-eliminates-breast-cancer-in-a-single-dose/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=new-drug-eliminates-breast-cancer-in-a-single-dose

La protection de l’ADN mitochondrial dans les ovocytes et son impact sur le vieillissement

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Les mitochondries sont essentielles pour le fonctionnement cellulaire, agissant comme des centrales énergétiques. Elles sont issues de bactéries symbiotiques qui ont fusionné avec les premières formes de cellulaire, donnant naissance aux . Chaque contient des mitochondries qui peuvent se multiplier, fusionner et échanger des composants. Chaque mitochondrie possède son propre ADN mitochondrial, qui, bien qu’il soit crucial pour la fonction mitochondriale, est plus susceptible aux et moins apte à se réparer que l’. L’accumulation de dommages dans l’ADN mitochondrial est liée au vieillissement et à la perte de fonction mitochondriale, bien que des processus comme la , qui recycle les mitochondries endommagées, interviennent dans la gestion de cette situation.

D’autre part, les ovocytes, cellules germinales féminines, semblent avoir développé des mécanismes pour leur ADN nucléaire des dommages, mais la protection de l’ADN mitochondrial dans les ovocytes reste moins bien comprise. Il est possible qu’ils aient évolué pour minimiser les mitochondrial, en particulier chez les comme l’Homme. La se concentre sur l’identification de ces mécanismes de protection et sur leur application potentielle à d’autres cellules du corps.

Des études récentes montrent que les mutations de l’ADN mitochondrial sont présentes dans les tissus somatiques humains, mais leur étude dans les ovocytes a été limitée par des défis méthodologiques. En utilisant une méthode de séquençage duplex de faible erreur, les chercheurs ont montré que les mutations augmentent avec l’âge dans les ovocytes de souris et de macaques, mais il n’est pas encore établi si cela est vrai pour les ovocytes humains. Des analyses ont été menées sur des ovocytes, du sang et de la salive de femmes âgées de 20 à 42 ans. Les résultats indiquent que les mutations augmentent avec l’âge dans le sang et la salive, mais pas dans les ovocytes. De plus, les mutations dans les ovocytes semblent être protégées contre l’accumulation de mutations ayant des conséquences fonctionnelles avec le vieillissement. Ces conclusions sont particulièrement pertinentes dans le contexte moderne où les humains ont tendance à se reproduire plus tard dans la vie. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/why-do-oocytes-not-accumulate-mitochondrial-dna-mutations/