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Dommages à l’ADN et vieillissement : Mécanismes et perspectives thérapeutiques

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Les dommages à l’ADN sont impliqués dans le vieillissement dégénératif, bien que le débat persiste sur leur contribution précise à la dysfonction tissulaire généralisée en plus du risque accru de cancer. La plupart des dommages mutatifs à l’ADN sont rapidement réparés, tandis que la plupart des mutations durables se produisent dans des régions inutilisées du génome, dans des cellules somatiques ayant peu de divisions restantes. Bien que la plupart des mutations puissent donc causer peu de dommages, une voie possible vers des dommages plus étendus résulte des mutations se produisant dans les cellules souches, qui peuvent se propager largement dans les tissus pour former des motifs de mutations chevauchants connus sous le nom de mosaïcisme somatique. Il existe des preuves initiales que cela contribue aux conditions liées à l’âge et à la perte de fonction. Une possibilité plus radicale est que les efforts répétés pour réparer des formes plus sévères de dommages à l’ADN, qu’ils soient réussis ou non, épuisent les facteurs nécessaires pour maintenir un contrôle jeune sur la structure du génome et l’expression des gènes, ce qui donne lieu aux changements caractéristiques observés dans les cellules des tissus âgés. La question de ce qui peut être fait au sujet des dommages stochastiques à l’ADN survenant à différents endroits dans différentes cellules reste complexe. Réparer ces dommages semble être un défi, un projet pour un avenir plus lointain. Ralentir l’accumulation de dommages non réparés semble plus réalisable, en grande partie une question d’identification des protéines cruciales dans la machinerie de réparation de l’ADN et en en fournissant davantage. Cependant, si même les efforts de réparation réussis entraînent inévitablement des changements dans la structure du génome et le comportement cellulaire, cela peut ne pas être si efficace pour ralentir le vieillissement. Réduire l’incidence du cancer, oui, car cela est absolument déterminé par le fardeau des dommages mutationnels non réparés, mais peut-être pas aussi bénéfique pour le reste du vieillissement. Les dommages à l’ADN constituent une menace sérieuse pour la viabilité cellulaire et sont impliqués comme la principale cause du vieillissement normal. Ainsi, cibler les dommages à l’ADN de manière thérapeutique pourrait contrer la dysfonction cellulaire liée à l’âge et les maladies, telles que les conditions neurodégénératives et le cancer. Identifier de nouveaux mécanismes de réparation de l’ADN révèle donc de nouvelles interventions thérapeutiques pour plusieurs maladies humaines. Dans les neurones, la réparation des cassures double-brin de l’ADN n’est possible que par la jonction non homologue, qui est beaucoup plus sujette aux erreurs que d’autres processus de réparation de l’ADN. Cependant, il n’existe aucune intervention thérapeutique pour améliorer la réparation de l’ADN dans les maladies affectant les neurones. La jonction non homologue est également une cible utile pour les thérapies anticancéreuses basées sur la réparation de l’ADN visant à tuer sélectivement les cellules tumorales. L’isomérase de disulfure de protéines (PDI) joue un rôle dans de nombreuses maladies, mais ses rôles dans ces conditions restent mal définis. PDI présente à la fois une activité chaperonne et une activité oxydoréductase dépendante du redox, et bien qu’elle soit principalement localisée dans le réticulum endoplasmique, elle a également été détectée dans d’autres emplacements cellulaires. Ce texte décrit un rôle nouveau pour PDI dans la réparation des cassures double-brin de l’ADN suite à au moins deux types de dommages à l’ADN. PDI fonctionne dans la jonction non homologue, et après des dommages à l’ADN, elle se déplace vers le noyau, où elle co-localise avec des protéines critiques de réparation des cassures double-brin à des foyers de dommages à l’ADN. Un mutant inactif du redox de PDI, dépourvu de ses deux résidus de cystéine du site actif, n’était pas protecteur. Ainsi, l’activité redox de PDI médie la réparation de l’ADN, mettant en évidence ces cystéines comme cibles potentielles pour des interventions thérapeutiques. Le potentiel thérapeutique de PDI a également été confirmé par son activité protectrice dans un organisme entier contre les dommages à l’ADN induits in vivo dans des zebrafish. Par conséquent, exploiter la fonction redox de PDI pourrait constituer une cible thérapeutique novatrice contre les dommages à l’ADN double-brin pertinents pour plusieurs maladies humaines. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/increased-protein-disulphide-isomerase-slows-accumulation-of-dna-damage/

L’impact des dommages mutationnels et du microbiome intestinal sur l’hématopoïèse clonale et le vieillissement

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Les dommages mutationnels à l’ADN nucléaire se produisent en permanence tout au long de la vie et sont soupçonnés de contribuer au vieillissement dégénératif de manière autre que le risque de cancer. La majorité de ces dommages survient dans des cellules somatiques ayant peu de répliques restantes avant d’atteindre la limite de Hayflick, et dans des séquences d’ADN non utilisées par ce type cellulaire. Une idée récente suggère que l’activation répétée des processus de réparation de l’ADN peut épuiser les facteurs nécessaires au maintien d’une structure correcte de l’ADN et à l’expression des gènes, produisant des changements épigénétiques délétères caractéristiques du vieillissement. En outre, seules certaines mutations pourraient être significativement nuisibles, notamment celles se produisant dans les cellules souches. Une cellule souche mutée propagera cette mutation dans un tissu en créant un approvisionnement constant en cellules somatiques filles mutées. Au fil du temps, les tissus développeront un patchwork de différentes combinaisons de mutations qui se sont initialement produites dans des cellules souches spécifiques, créant ce que l’on appelle le mosaïcisme somatique.

L’hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé (CHIP) est l’une des manifestations les mieux étudiées du mosaïcisme somatique, survenant dans les populations de cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse responsables de la génération de cellules immunitaires. Elle est reconnue comme un facteur de risque pour la leucémie et est également corrélée à d’autres conditions, possiblement en raison d’une propension accrue à l’inflammation chronique de la part du système immunitaire à mesure que son mosaïcisme somatique croît. Dans un article de recherche en accès libre, des chercheurs rapportent une connexion spécifique entre le microbiome intestinal vieillissant et le CHIP, montrant qu’un métabolite spécifique produit par des populations microbiennes peut favoriser l’expansion de populations de cellules hématopoïétiques mutées potentiellement nuisibles, augmentant ainsi le risque de leucémie.

L’hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé (CHIP) implique l’expansion progressive de cellules hématopoïétiques pré-leucémiques mutantes, qui augmente avec l’âge et confère un risque pour plusieurs maladies, y compris la leucémie et les conditions liées au système immunitaire. Bien que le risque absolu de transformation leucémique chez les individus avec CHIP soit très faible, le facteur prédictif le plus fort de progression est l’accumulation de cellules hématopoïétiques mutantes. Malgré les associations connues entre CHIP et une mortalité toutes causes confondues accrue, notre compréhension des facteurs environnementaux et régulateurs sous-jacents à ce processus durant le vieillissement reste rudimentaire.

Les chercheurs montrent que des altérations intestinales, pouvant survenir avec l’âge, entraînent une dissémination systémique d’un métabolite microbien qui favorise l’expansion des cellules pré-leucémiques. En particulier, l’ADP-D-glycéro-β-D-manno-heptose (ADP-heptose), un métabolite spécifique aux bactéries Gram-négatives, est uniquement trouvé dans la circulation des personnes âgées et favorise l’expansion des cellules pré-leucémiques. L’ADP-heptose est également associé à une augmentation de l’inflammation et du risque cardiovasculaire dans le CHIP. Mécaniquement, l’ADP-heptose se lie à son récepteur, ALPK1, déclenchant un remaniement transcriptionnel et une activation de NF-κB qui confère aux cellules pré-leucémiques un avantage compétitif en raison d’une prolifération clonale excessive. Globalement, nous identifions que l’accumulation d’ADP-heptose représente un lien direct entre le vieillissement et l’expansion de cellules pré-leucémiques rares, suggérant que l’axe ADP-heptose-ALPK1 est une cible thérapeutique prometteuse pour prévenir la progression du CHIP vers la leucémie manifeste et les conditions liées au système immunitaire. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/the-gut-microbiome-may-contribute-to-clonal-hematopoiesis-of-indeterminate-potential/

L’impact des dommages à l’ADN sur le vieillissement : mutations et modifications épigénétiques

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Le texte explore la relation complexe entre les dommages à l’ADN nucléaire stochastiques et le vieillissement dégénératif. Il met en évidence que la plupart des mutations se produisent dans des zones non fonctionnelles du génome, principalement dans des cellules somatiques proches de la limite de Hayflick, ce qui limite leur impact sur le vieillissement. Une théorie suggère que seules les mutations dans les cellules souches ont un rôle significatif, car elles se propagent lentement dans les lignées cellulaires somatiques, un phénomène connu sous le nom de mosaïcisme somatique. Bien qu’il existe des preuves suggérant que le mosaïcisme somatique peut contribuer à certaines dysfonctions liées à l’âge, ces preuves sont limitées. Une autre perspective, moins étayée mais intrigante, propose que la réparation des cassures double brin de l’ADN modifie les mécanismes moléculaires qui contrôlent la structure de l’ADN nucléaire, entraînant des changements épigénétiques caractéristiques du vieillissement dans chaque cellule. Un article de recherche récent aborde une nouvelle façon dont les dommages à l’ADN peuvent influencer les changements épigénétiques, en montrant que les mutations au niveau des sites CpG affectent non seulement la méthylation à ces sites, mais aussi à proximité, modifiant ainsi l’expression de nombreux gènes de manière prévisible. Deux théories dominantes concernant le vieillissement et l’ADN sont discutées : la théorie des mutations somatiques, qui postule que le vieillissement résulte de l’accumulation de mutations aléatoires, et la théorie de l’horloge épigénétique, qui suggère que le vieillissement découle des modifications épigénétiques. Des chercheurs ont analysé les données de 9 331 patients et ont trouvé une corrélation prévisible entre les mutations génétiques et les modifications épigénétiques, montrant qu’une seule mutation peut entraîner de nombreux changements épigénétiques à travers le génome. Les horloges épigénétiques, basées sur les marques de méthylation de l’ADN, ont été utilisées pour prédire l’âge calendaire, et les résultats suggèrent un lien étroit entre l’accumulation de mutations somatiques sporadiques et les changements de méthylation observés au cours de la vie. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/evidence-for-mutational-damage-as-a-cause-of-age-related-epigenetic-change/