Les dommages mutationnels à l’ADN nucléaire se produisent en permanence tout au long de la vie et sont soupçonnés de contribuer au vieillissement dégénératif de manière autre que le risque de cancer. La majorité de ces dommages survient dans des cellules somatiques ayant peu de répliques restantes avant d’atteindre la limite de Hayflick, et dans des séquences d’ADN non utilisées par ce type cellulaire. Une idée récente suggère que l’activation répétée des processus de réparation de l’ADN peut épuiser les facteurs nécessaires au maintien d’une structure correcte de l’ADN et à l’expression des gènes, produisant des changements épigénétiques délétères caractéristiques du vieillissement. En outre, seules certaines mutations pourraient être significativement nuisibles, notamment celles se produisant dans les cellules souches. Une cellule souche mutée propagera cette mutation dans un tissu en créant un approvisionnement constant en cellules somatiques filles mutées. Au fil du temps, les tissus développeront un patchwork de différentes combinaisons de mutations qui se sont initialement produites dans des cellules souches spécifiques, créant ce que l’on appelle le mosaïcisme somatique.
L’hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé (CHIP) est l’une des manifestations les mieux étudiées du mosaïcisme somatique, survenant dans les populations de cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse responsables de la génération de cellules immunitaires. Elle est reconnue comme un facteur de risque pour la leucémie et est également corrélée à d’autres conditions, possiblement en raison d’une propension accrue à l’inflammation chronique de la part du système immunitaire à mesure que son mosaïcisme somatique croît. Dans un article de recherche en accès libre, des chercheurs rapportent une connexion spécifique entre le microbiome intestinal vieillissant et le CHIP, montrant qu’un métabolite spécifique produit par des populations microbiennes peut favoriser l’expansion de populations de cellules hématopoïétiques mutées potentiellement nuisibles, augmentant ainsi le risque de leucémie.
L’hématopoïèse clonale de potentiel indéterminé (CHIP) implique l’expansion progressive de cellules hématopoïétiques pré-leucémiques mutantes, qui augmente avec l’âge et confère un risque pour plusieurs maladies, y compris la leucémie et les conditions liées au système immunitaire. Bien que le risque absolu de transformation leucémique chez les individus avec CHIP soit très faible, le facteur prédictif le plus fort de progression est l’accumulation de cellules hématopoïétiques mutantes. Malgré les associations connues entre CHIP et une mortalité toutes causes confondues accrue, notre compréhension des facteurs environnementaux et régulateurs sous-jacents à ce processus durant le vieillissement reste rudimentaire.
Les chercheurs montrent que des altérations intestinales, pouvant survenir avec l’âge, entraînent une dissémination systémique d’un métabolite microbien qui favorise l’expansion des cellules pré-leucémiques. En particulier, l’ADP-D-glycéro-β-D-manno-heptose (ADP-heptose), un métabolite spécifique aux bactéries Gram-négatives, est uniquement trouvé dans la circulation des personnes âgées et favorise l’expansion des cellules pré-leucémiques. L’ADP-heptose est également associé à une augmentation de l’inflammation et du risque cardiovasculaire dans le CHIP. Mécaniquement, l’ADP-heptose se lie à son récepteur, ALPK1, déclenchant un remaniement transcriptionnel et une activation de NF-κB qui confère aux cellules pré-leucémiques un avantage compétitif en raison d’une prolifération clonale excessive. Globalement, nous identifions que l’accumulation d’ADP-heptose représente un lien direct entre le vieillissement et l’expansion de cellules pré-leucémiques rares, suggérant que l’axe ADP-heptose-ALPK1 est une cible thérapeutique prometteuse pour prévenir la progression du CHIP vers la leucémie manifeste et les conditions liées au système immunitaire. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/the-gut-microbiome-may-contribute-to-clonal-hematopoiesis-of-indeterminate-potential/