Étiquette : métabolisme

Essai de thérapie génique SIRT6 pour lutter contre le vieillissement chez les chiens

L’expression excessive de SIRT6 ralentit le vieillissement chez les souris, bien que les raisons précises de cet effet ne soient pas encore entièrement comprises. SIRT6 influence divers mécanismes liés au vieillissement, notamment l’efficacité de la réparation de l’ADN. La recherche pour déterminer quels effets sont les plus significatifs et établir les relations de cause à effet entre les résultats observés se poursuivra probablement pendant des années, même après les premières applications cliniques des thérapies basées sur l’upréglage de SIRT6. Un des principaux axes de recherche consiste à utiliser la thérapie génique pour introduire une variante du gène SIRT6, identifiée chez des individus longévifs. Bien que l’utilisation de la séquence standard du gène puisse aussi fonctionner, cela complique le processus de brevetage, rendant plus difficile l’obtention de financements auprès des investisseurs en biotechnologie.

Genflow Biosciences a lancé un essai de thérapie génique visant à lutter contre le déclin lié à l’âge chez les chiens. Cet essai vise à évaluer la sécurité et l’efficacité de la thérapie génique SIRT6 pour prolonger la durée de vie en bonne santé chez les chiens âgés. En ciblant le gène SIRT6, lié à une longévité accrue chez les centenaires, Genflow espère obtenir des informations qui pourraient informer de futurs traitements pour les animaux de compagnie et les humains. L’étude implique 28 chiens âgés de dix ans et plus, qui recevront la thérapie par injections intraveineuses pendant un an. Un groupe de contrôle non traité sera également suivi. Les chercheurs évalueront l’âge biologique à l’aide de l’horloge de méthylation GrimAge, surveilleront les changements de masse et de force musculaires, évalueront la fonction mitochondriale, suivront l’état du pelage et mesureront le bien-être général des animaux. La période de traitement de six mois sera suivie d’une phase d’observation de six mois pour évaluer les effets durables. Les résultats de cet essai sont attendus d’ici la fin de 2025.

Genflow se concentre également sur le développement de thérapies géniques ciblant les maladies liées au vieillissement chez les humains, avec son composé phare, GF-1002, actuellement en phase pré-IND pour traiter la stéatohépatite associée à des dysfonctions métaboliques (MASH), une affection chronique du foie fréquente. GF-1002, qui délivre une variante du gène SIRT6 enrichie chez les centenaires, a montré des propriétés adipogéniques, anti-fibrotiques et anti-tumorales dans des études précliniques. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/04/an-update-on-the-progress-of-sirt6-upregulation-towards-the-clinic/

L’impact du microbiome intestinal sur le vieillissement et la santé cardiovasculaire

Le microbiome intestinal subit des changements significatifs au cours du vieillissement, observables par une variation dans les proportions de différentes espèces microbiennes. Ce changement entraîne une diminution de la production de métabolites bénéfiques et une augmentation des activités microbiennes inflammatoires. Actuellement, il existe peu de méthodes pratiques pour ajuster de manière permanente le microbiome intestinal. L’une de ces méthodes est la transplantation de matières fécales provenant d’un donneur. Des études sur des animaux ont montré que la transplantation de microbiote fécal d’un animal jeune vers un animal âgé peut rajeunir le microbiome intestinal, améliorer la santé et prolonger la vie. Bien que les études humaines soient relativement limitées, cette approche est déjà utilisée pour traiter les infections à C. difficile. L’avenir de cette méthode dans un cadre plus large reste à déterminer, tout comme la possibilité de cultiver artificiellement un microbiome intestinal complet ou presque complet.

Le microbiote intestinal est devenu une cible thérapeutique potentielle pour diverses maladies, y compris les maladies cardiovasculaires. Des modèles animaux de transplantation de microbiote fécal (TMF) ont été établis chez des rats jeunes et âgés. L’analyse par séquençage du gène 16S rRNA a révélé que le microbiote intestinal des rats receveurs évoluait vers le profil des donneurs, avec des changements concomitants de la structure cardiaque et de la fonction diastolique détectés par échographie et tomographie par émission de positons. Les rats âgés ayant reçu des bactéries fécales jeunes ont présenté une réduction des caractéristiques du vieillissement, tandis que les jeunes rats ayant subi une transplantation inverse ont vu leurs caractéristiques de vieillissement augmenter.

Après la TMF, la structure et la fonction des cœurs des rats receveurs ont changé en conséquence. L’épaississement lié à l’âge de la paroi ventriculaire gauche et du septum interventriculaire, ainsi que le désordre d’arrangement des cardiomyocytes et l’augmentation du volume interstitiel au niveau des tissus, ont diminué après la TMF chez les jeunes rats. Ces modifications structurelles s’accompagnent de changements dans la fonction cardiaque ; cependant, la fonction systolique n’a pas significativement changé, tandis que la fonction diastolique s’est notablement améliorée. Les jeunes rats ayant reçu une transplantation inverse ont présenté des résultats opposés : la structure et la fonction cardiaque étaient inférieures à celles des rats témoins du même âge.

Un groupe de métabolites myocardiques significativement enrichis, détectés par chromatographie liquide-spectrométrie de masse, étaient impliqués dans le processus de β-oxydation des acides gras. En parallèle avec les modifications de l’absorption du glucose révélées par la tomographie par émission de positons, des changements dans le contenu d’ATP et la structure mitochondriale ont confirmé une différence métabolique liée à l’énergie parmi les rats ayant reçu le microbiote intestinal de donneurs d’âges différents. Cette étude démontre que les microbes intestinaux peuvent participer au processus physiologique de vieillissement du cœur des rats en régulant le stress oxydatif et l’autophagie. Le microbiote intestinal est impliqué dans le vieillissement naturel du cœur à plusieurs niveaux, allant du niveau organique aux myocardiocytes métaboliquement plastiques et aux molécules associées. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/04/fecal-microbiota-transplantation-from-young-mice-to-old-rats-reduces-the-impact-of-aging-on-the-heart/

Les Horloges de Vieillissement : Validation et Rôle des Métabolites

Il existe désormais de nombreux horloges de vieillissement publiées, basées sur diverses bases de données omiques contenant des données pour des personnes d’âges différents. De nombreux aspects mesurables du métabolisme et de la biologie cellulaire changent avec l’âge de manière suffisamment similaire dans la population pour construire des horloges qui reflètent l’âge biologique, qui est la charge de dommages et de dysfonctionnements qui cause la mortalité. Avant le développement des techniques modernes d’apprentissage automatique, assembler une telle horloge aurait été prohibitivement difficile et coûteux, mais l’apprentissage automatique rend la tâche suffisamment simple pour qu’un petit groupe de recherche puisse créer une nouvelle horloge en relativement peu de temps. Ainsi, il existe maintenant un grand nombre d’horloges de vieillissement.

À ce stade, l’accent doit être mis sur la validation des horloges, car le but de disposer d’une mesure de l’âge biologique est de pouvoir l’utiliser pour évaluer rapidement la qualité des thérapies de rajeunissement potentielles. Actuellement, aucune horloge ne peut être considérée comme entièrement fiable ; elles ont des particularités, et il reste incertain comment les processus sous-jacents de dommages, tels que l’accumulation de cellules sénescentes, produisent des changements dans des paramètres spécifiques de l’horloge. Sans connaître ces relations, une horloge pourrait surestimer ou sous-estimer les effets d’une thérapie spécifique sur le vieillissement.

Les métabolites qui marquent le vieillissement ne sont pas entièrement connus. Nous analysons 408 métabolites plasmatiques chez des participants de l’étude Long Life Family Study pour caractériser les marqueurs de l’âge, du vieillissement, de la longévité extrême et du risque de mortalité. Nous identifions 308 métabolites associés à l’âge, 258 métabolites qui changent avec le temps, 230 métabolites associés à la longévité extrême, et 152 métabolites associés au risque de mortalité. Nous répliquons de nombreuses associations dans des études indépendantes.

En résumant les résultats en 19 signatures, nous différencions entre les métabolites qui peuvent marquer des mécanismes compensatoires associés au vieillissement et ceux qui marquent les dommages cumulés du vieillissement, ainsi que les métabolites qui caractérisent la longévité extrême. Nous générons et validons une horloge métabolomique qui prédit l’âge biologique. L’analyse de réseau des métabolites associés à l’âge révèle un rôle critique des acides gras essentiels pour connecter les lipides avec d’autres processus métaboliques. Ces résultats caractérisent de nombreux métabolites impliqués dans le vieillissement et soulignent la nutrition comme source d’intervention pour des thérapies de vieillissement en bonne santé. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/another-novel-metabolic-clock/

Étude sur la vulnérabilité des régions cérébrales à la maladie d’Alzheimer : le rôle du cholestérol

Une nouvelle étude menée par l’Université de Californie à San Francisco se penche sur la vulnérabilité sélective de certaines régions du cerveau face à la maladie d’Alzheimer, en particulier le locus coeruleus (LC) et la substantia nigra (SN). Bien que les deux régions soient anatomiquement et neurochimiquement similaires, leurs vulnérabilités à la maladie diffèrent considérablement. Le LC est l’une des premières zones à montrer des signes de dommages liés à la maladie d’Alzheimer, tandis que la SN est relativement résistante. Les chercheurs ont analysé 22 échantillons de cerveaux post-mortem et ont constaté des différences significatives dans l’expression génique entre ces deux régions, notamment en ce qui concerne les voies liées à l’inflammation et au métabolisme du cholestérol. Le cholestérol a été précédemment lié à la maladie d’Alzheimer, le gène APOE, associé à la forme sporadique de la maladie, étant impliqué dans le transport du cholestérol. L’étude suggère que les neurones du LC ont une demande accrue en cholestérol, ce qui pourrait être dû à leurs projections étendues vers des régions du cortex néocortical qui ont une demande métabolique élevée. Les chercheurs ont également identifié une expression accrue du gène LDLR dans le LC, ce qui pourrait faciliter l’absorption de lipoprotéines extracellulaires et de l’oligomère soluble d’amyloïde bêta, dont le rôle dans la pathologie d’Alzheimer est de plus en plus reconnu. Malgré la taille limitée de l’échantillon, cette étude offre des perspectives sur les mécanismes sous-jacents de la maladie d’Alzheimer et souligne l’importance de la régulation du cholestérol. Une meilleure compréhension des facteurs causaux qui affectent la dégénérescence du LC pourrait avoir des implications profondes pour le traitement de la maladie d’Alzheimer, en particulier en ce qui concerne la régulation du sommeil et le contrôle neuro-inflammatoire, qui sont des facteurs de risque reconnus pour la progression de la maladie. Source : https://www.lifespan.io/news/need-for-cholesterol-may-explain-alzheimers-brain-patterns/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=need-for-cholesterol-may-explain-alzheimers-brain-patterns

Le microbiome intestinal : un facteur clé dans le vieillissement musculaire et osseux

Le gène 16S rRNA est un élément crucial pour la compréhension des variations de séquence entre les espèces microbiennes, permettant un séquençage économique pour cataloguer le microbiome intestinal d’un individu. Cette méthode a révélé que la répartition des populations microbiennes change avec l’âge, ce qui peut avoir des conséquences néfastes sur la santé, notamment par la perte de production de métabolites bénéfiques et une inflammation accrue. Des chercheurs mettent en relation des caractéristiques spécifiques du microbiome intestinal avec des conditions liées à l’âge. L’idée d’ajuster la composition du microbiome intestinal pour obtenir des résultats souhaités est en plein essor, notamment grâce à des techniques comme la transplantation de microbiote fécal de donneurs jeunes, qui permettent de renverser les changements liés à l’âge. Cependant, les approches actuelles de livraison orale de probiotiques ne parviennent pas encore à atteindre cet objectif.

Un article récent explore la corrélation entre la composition du microbiome intestinal et des aspects du vieillissement, tels que la perte progressive de densité osseuse et de masse musculaire. La question centrale est de déterminer si la composition du microbiome est causative ou si elle est le résultat d’autres facteurs tels que la dysfonction immunitaire liée à l’âge ou la réduction de l’apport en protéines et en calories chez les personnes âgées.

L’intérêt croissant pour le rôle du microbiome intestinal dans le développement de l’ostéoporose et de la sarcopénie souligne son potentiel prometteur pour améliorer la santé musculo-squelettique. Le microbiome intestinal, souvent évalué à partir des selles, est constitué d’une collection de microorganismes qui impactent la physiologie humaine par divers processus biologiques. Des recherches antérieures ont montré que la communauté de microbes commensaux dans l’intestin pourrait représenter un facteur modifiable influençant la santé musculaire et osseuse. Par exemple, le microbiome intestinal peut affecter l’environnement inflammatoire, influençant ainsi l’ostéoclastogenèse et la perte osseuse. En outre, il interagit avec des composants alimentaires essentiels liés à la santé musculo-squelettique, comme les vitamines K et D, et le calcium.

L’étude a utilisé des données provenant de deux grandes cohortes, la Rotterdam Study et la Framingham Heart Study, pour examiner l’association entre la composition du microbiome intestinal et des phénotypes musculo-squelettiques. Bien que la diversité alpha du microbiome intestinal n’ait pas été associée à des phénotypes testés après ajustement pour plusieurs facteurs confondants, des associations intéressantes ont été trouvées avec certaines espèces microbiennes et la masse musculaire. Par exemple, une abondance plus faible d’Oscillibacter, d’Anaerotruncus et d’Eisenbergiella était associée à une masse musculaire appendiculaire plus élevée, tandis que certaines associations étaient spécifiques aux femmes. Cependant, aucune association robuste n’a été observée entre les traits osseux et les caractéristiques du microbiome intestinal, suggérant que le microbiome est lié au vieillissement musculaire chez les adultes d’âge moyen et plus âgés. Des échantillons de plus grande taille sont nécessaires pour clarifier les caractéristiques spécifiques du microbiome impliquées. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/prevalence-of-specific-gut-microbial-species-associated-with-muscle-mass-in-later-life/

Le rôle de la citrulline dans le vieillissement et l’inflammation : une étude sur les souris

Cet article examine le rôle de l’acide aminé citrulline dans les changements liés à l’âge chez les souris, en parallèle avec des travaux antérieurs sur la taurine. Il est observé que les niveaux de citrulline dans le sang et les tissus diminuent avec l’âge, tout comme pour la taurine, et que la supplémentation orale à long terme en citrulline restaure des niveaux jeunes et améliore plusieurs mesures du métabolisme. Cela inclut une réduction de l’inflammation chronique liée à l’âge, médiée par des changements dans le comportement des macrophages, des cellules immunitaires innées. Bien que les essais cliniques sur la supplémentation en taurine chez les humains n’aient pas montré de résultats clairement positifs, la citrulline a été utilisée dans de nombreux essais cliniques avec des résultats bénéfiques modestes. L’inflammation étant un facteur contribuant à la progression de presque toutes les conditions liées à l’âge, il est raisonnable de penser que la citrulline pourrait réduire la contribution des macrophages à l’environnement inflammatoire des tissus âgés. L’étude démontre que la carence en citrulline est liée au vieillissement et identifie plusieurs effets anti-vieillissement, notamment la réduction de la sénescence cellulaire et la protection contre les dommages à l’ADN. La supplémentation en citrulline chez les souris âgées montre des avantages significatifs, allégeant les phénotypes associés à l’âge et augmentant la durée de vie en bonne santé. Les résultats soulignent le rôle critique de la carence en citrulline comme moteur du processus de vieillissement et mettent en lumière le potentiel thérapeutique de sa supplémentation pour contrer les maladies liées à l’âge. L’étude a également montré que la citrulline agit comme un antagoniste endogène à l’inflammation, et sa supplémentation peut restaurer les altérations métaboliques associées à l’âge. Ce mécanisme d’action pourrait impliquer la régulation de la voie de signalisation mTOR dans les macrophages, qui est un régulateur clé du métabolisme cellulaire et est lié à la prolifération, à la croissance et à la survie des cellules. En conclusion, la citrulline se révèle être un métabolite prometteur capable d’inhiber la signalisation mTOR, ce qui pourrait offrir de nouvelles avenues pour le traitement des maladies liées à l’âge. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/circulating-citrulline-declines-with-age-and-supplementation-is-anti-inflammatory-in-mice/

Rona Therapeutics lance un essai clinique de phase 2 pour un médicament ciblant l’hypertriglycéridémie

Rona Therapeutics, une entreprise biopharmaceutique chinoise, a obtenu l’autorisation de la FDA américaine pour démarrer un essai clinique de phase 2 portant sur son médicament à base d’ARN interférent (siRNA) destiné au traitement de l’hypertriglycéridémie et d’autres conditions métaboliques. Ce médicament, nommé RN0361, vise à réduire l’expression de la protéine APOC3, un régulateur clé du métabolisme des triglycérides. L’étude sera menée sur une période de neuf mois, impliquant des patients atteints d’hypertriglycéridémie dans un cadre randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. L’hypertriglycéridémie, caractérisée par des niveaux élevés de triglycérides dans le sang, est un facteur de risque accru pour les maladies cardiovasculaires telles que les crises cardiaques et les AVC. Elle est plus fréquente chez les personnes âgées en raison de changements métaboliques, notamment une diminution de l’élimination des lipides, une résistance accrue à l’insuline et des modifications hormonales affectant le métabolisme des graisses. Lors d’un essai de phase 1, RN0361 a montré un profil de sécurité favorable et une réduction soutenue des triglycérides. Le médicament utilise une plateforme développée par Rona qui combine un conjugué siRNA et de la chimie oligonucléotidique pour permettre un silençage spécifique des hépatocytes. Ce processus fait appel à des modifications chimiques optimisées pour améliorer la puissance et la durabilité, entraînant un silençage significatif et prolongé de l’ARNm d’APOC3 et une réduction de l’expression de la protéine APOC3. Le Dr Alex DePaoli, directeur médical de Rona, a déclaré que cette étude de phase 2 sur RN0361 chez des patients dysmétaboliques atteints d’hypertriglycéridémie se basera sur les preuves de l’importance de RN0361 comme traitement pour plusieurs populations souffrant d’une hypertriglycéridémie significative et de ses conséquences pathologiques. En outre, Rona a levé 35 millions de dollars l’année dernière pour accélérer le développement de son pipeline de médicaments à base d’acides nucléiques, en se concentrant également sur des programmes dans les maladies cardiovasculaires, l’obésité et la stéatohépatite métabolique associée (MASH), tout en progressant dans le domaine de la délivrance d’acides nucléiques extra-hépatiques, notamment pour les troubles du système nerveux central tels que la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la maladie d’Alzheimer. Source : https://longevity.technology/news/rona-gets-fda-go-ahead-for-phase-2-sirna-heart-disease-trial/

L’énigme de la longévité des oiseaux face à des niveaux de sucre sanguin élevés

Les oiseaux sont souvent étudiés dans le cadre de la biologie comparative du vieillissement, car ils présentent une longévité notable par rapport à leur taille, en comparaison avec les mammifères. Le consensus actuel regroupe les oiseaux et les chauves-souris, suggérant que l’évolution du vol et son exigence métabolique élevée nécessitent également une plus grande résistance aux stress cellulaires causés par des molécules oxydatives et d’autres sources de dommages moléculaires, notamment la glycation causée par des composés sucrés. Un taux de sucre élevé dans le sang des mammifères augmente la production de molécules glyquées, telles que les produits de glycation avancés (AGEs), qui peuvent causer divers dommages, allant de l’inflammation à la rigidification des artères. Un article récent souligne que les oiseaux présentent des taux de sucre dans le sang plus élevés que les mammifères, et que la relation entre le taux de sucre et la durée de vie des espèces n’est pas simple. Il est suggéré que certaines espèces ayant une longévité accrue ont évolué des moyens de se protéger des effets nocifs de la glycation. Cela offre aux chercheurs un nouvel axe de recherche ; un des objectifs à long terme de l’étude de la biologie comparative du vieillissement est de découvrir des mécanismes susceptibles de donner lieu à des thérapies visant à ralentir le vieillissement chez les mammifères, bien qu’il soit encore trop tôt pour prédire les résultats de cette recherche. L’hypothèse du syndrome du rythme de vie propose que le métabolisme, la durée de vie, les stratégies reproductives et le comportement d’un organisme évoluent de manière prévisible. Selon ce cadre, les espèces à métabolisme rapide et à durée de vie courte devraient avoir des niveaux de sucre et de glycation plus élevés, tandis que celles à longévité accrue devraient présenter des niveaux de sucre plus bas et une plus grande résistance à la glycation. Cependant, il reste incertain de savoir comment la glycation a coévolué avec d’autres traits chez les espèces. Les oiseaux sont particulièrement pertinents dans ce contexte, car leurs niveaux de sucre dans le sang sont relativement élevés, presque deux fois plus que ceux des mammifères de taille similaire. Cette adaptation pourrait être liée à leur capacité à voler, leur fournissant le carburant nécessaire pour des efforts aérobies intenses, bien que cela soulève une certaine contradiction : malgré des niveaux de sucre plus élevés, les oiseaux affichent une longévité remarquable, vivant jusqu’à trois fois plus longtemps que leurs homologues mammifères. Les chercheurs ont analysé 484 oiseaux de 88 espèces différentes, comparant les niveaux de sucre dans le sang et les taux de glycation en fonction des traits de l’histoire de vie des oiseaux. Les résultats ont révélé une variation substantielle des niveaux de sucre dans le sang selon les espèces, les plus petits oiseaux ayant les niveaux les plus élevés, tandis que les espèces plus grandes avaient les niveaux les plus bas. Les taux de glycation suivaient une tendance similaire, avec des niveaux plus élevés chez les oiseaux plus petits. Cependant, la relation entre les niveaux de sucre dans le sang et la durée de vie s’est avérée plus complexe. Bien que les oiseaux ayant une longévité plus élevée présentent généralement des niveaux de sucre plus élevés, cette augmentation atteint un plateau au-delà d’un certain point. Cela suggère que certaines espèces ont évolué des mécanismes pour prévenir les dommages liés à la glycation, plutôt que d’éviter complètement des niveaux de sucre élevés. En somme, ces découvertes augmentent notre compréhension de la diversité des patterns de glycémie et de glycation chez les oiseaux, indiquant l’existence de mécanismes de résistance à la glycation chez des oiseaux présentant une glycémie relativement élevée. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/some-bird-species-may-have-evolved-ways-to-resist-harmful-glycation/

L’impact du torpeur sur la longévité et la santé des mammifères

Le torpeur est un état caractéristique des mammifères hibernants, associé à une réduction de la température corporelle et à un ralentissement du métabolisme. Des chercheurs ont découvert une méthode pour induire cet état chez les souris, démontrant qu’un programme de périodes répétées et intermittentes de torpeur peut prolonger la durée de santé des individus. Ce phénomène s’inscrit dans une littérature déjà établie concernant les relations entre le taux métabolique, la température corporelle et la longévité chez les mammifères, où l’on s’attend à ce qu’une réduction de la température corporelle entraîne un ralentissement modeste du vieillissement. Le torpeur se distingue de l’hibernation, qui est un comportement saisonnier comportant plusieurs épisodes de torpeur entrecoupés de réveils périodiques à l’euthermie. Ces adaptations extraordinaires soulèvent de nombreuses questions fondamentales non résolues sur la biologie des homéothermes, dont l’une des plus captivantes est le lien entre le torpeur et la longévité. Le torpeur naturel est marqué par des changements physiologiques extrêmes, tels qu’une température corporelle centrale et un taux métabolique réduits, qui sont individuellement liés au vieillissement et à la longévité, comme la restriction calorique. En effet, les espèces hibernantes présentant de longs épisodes de torpeur montrent une longévité prolongée par rapport aux espèces non-hibernantes étroitement apparentées et une durée de vie plus longue que ce qui serait attendu en fonction de leur masse corporelle. Dans cette étude, les chercheurs montrent que l’activité d’une population neuronale définie spatialement dans la zone préoptique, déjà identifiée comme région régulatrice du torpeur, est suffisante pour induire un état semblable au torpeur chez les souris. L’induction prolongée de cet état ralentit le vieillissement épigénétique à travers plusieurs tissus et améliore la durée de santé. Les effets de la réduction du taux métabolique, de la restriction calorique à long terme et de la diminution de la température corporelle sur le vieillissement épigénétique sanguin sont isolés, et il est constaté que l’effet ralentissant du torpeur sur le vieillissement est médié par la réduction de la température corporelle. En somme, ces découvertes offrent un nouvel aperçu mécanistique des effets décélérateurs du torpeur et de l’hibernation sur le vieillissement et soutiennent l’idée croissante que la température corporelle joue un rôle crucial dans les processus de vieillissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/inducing-a-torpor-like-state-in-mice-slows-aging/

L’impact d’ACSS2 sur le phénotype sécrétoire associé à la sénescence et le vieillissement

Depuis près de 15 ans, la recherche sur les cellules sénescentes a évolué de manière significative. La première démonstration convaincante de rajeunissement par l’élimination de ces cellules dans des tissus de souris âgées a ouvert la voie à une communauté dynamique d’équipes académiques et d’entreprises biopharmaceutiques. Ces groupes explorent la biochimie de la sénescence cellulaire pour trouver des moyens de détruire sélectivement ces cellules, de modifier leur comportement pour réduire leur contribution à l’inflammation systémique et à la dysfonction tissulaire, et même d’inverser la transition normalement irréversible vers l’état sénescent. Les découvertes potentielles de ces recherches pourraient conduire à des thérapies capables de ralentir ou d’inverser certains aspects du vieillissement. Les cellules sénescentes sont associées à un phénomène appelé ‘phénotype sécrétoire associé à la sénescence’ (SASP), qui produit des signaux pro-croissance et pro-inflammatoires. Bien que l’élimination du SASP puisse sembler bénéfique, il est important de noter que ce dernier joue également un rôle positif à court terme, comme dans la guérison des plaies et la suppression des cellules potentiellement cancéreuses. La destruction périodique des cellules sénescentes ne nuit pas aux comportements bénéfiques à court terme, alors qu’un traitement chronique pour supprimer le SASP pourrait avoir des effets néfastes. Malgré cela, l’intérêt pour la réduction ou l’élimination du signalement SASP croît parmi les chercheurs. L’étude récente sur ACSS2, une enzyme impliquée dans la biosynthèse des purines, montre qu’elle régule le SASP. L’inhibition pharmacologique ou la suppression de l’ACSS2 chez des souris a révélé une atténuation du SASP, ainsi qu’une abolition des fonctions pro-tumorigènes et de surveillance immunitaire des cellules sénescentes. ACSS2 interagit directement avec PAICS, un enzyme essentiel pour la biosynthèse des purines, et son acétylation favorise la dégradation médiée par l’autophagie de PAICS, limitant ainsi le métabolisme des purines et réduisant les pools de dNTP nécessaires à la réparation de l’ADN. Cela entraîne une accumulation de fragments de chromatine cytoplasmique et une augmentation du SASP. En résumé, ce travail relie la génération locale d’acétyl-CoA médiée par ACSS2 au métabolisme des purines, identifiant ACSS2 comme une cible potentielle pour prévenir les maladies associées à la sénescence. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/continued-progress-towards-understanding-the-regulators-of-the-senescence-associated-secretory-phenotype/