Étiquette : médicaments à petites molécules

Développement du Lorundrostat : Une avancée majeure dans le traitement de l’hypertension résistante

Par Guillaume3 juin 2025Laisser un commentaire

Les médicaments à petites molécules présentent une variabilité métabolique humaine qui entraîne des effets souvent modestes et des réponses très variées parmi les patients. Certains bénéficient peu des traitements, d’autres rencontrent des effets secondaires limitant leur utilisation, et il existe toujours la possibilité de développer de nouveaux médicaments adaptés à ces patients. Les investisseurs, quant à eux, préfèrent minimiser les risques et privilégient les investissements dans le développement de médicaments pour des marchés éprouvés et des mécanismes d’action bien établis. Ainsi, chaque fois qu’il existe un marché significatif pour des médicaments à petites molécules visant un résultat spécifique, comme le contrôle de la pression artérielle, le développement de nouveaux médicaments se poursuit, ce qui soulève la question de savoir si cela est bénéfique ou non. Une grande partie des investissements et des activités de l’industrie pharmaceutique est consacrée à la production de médicaments « me too » et à des améliorations incrémentielles. Les résultats de l’essai Launch-HTN montrent que le lorundrostat, un inhibiteur de la synthèse de l’aldostérone, est un traitement sûr et efficace pour les personnes souffrant d’hypertension incontrôlée ou résistante, montrant des réductions de la pression artérielle dans une population de patients large et diverse. Cet essai représente la plus grande étude de phase trois sur un inhibiteur de la synthèse de l’aldostérone pour le traitement de l’hypertension. Les résultats de cet essai sont une étape majeure vers la mise à disposition du premier traitement ciblé pour l’hypertension incontrôlée ou résistante, ce qui pourrait bénéficier à des millions de personnes touchées par cette condition. En dépit des traitements disponibles, plus de 40 % des adultes souffrant d’hypertension dans le monde n’atteignent pas leur objectif de pression artérielle, ce qui souligne le besoin urgent d’explorer de nouvelles thérapies. Le cheminement de l’aldostérone joue un rôle crucial dans la régulation de la pression artérielle, et les complications qui en découlent incluent des problèmes cardiaques et rénaux. Environ 30 % des personnes hypertendues présentent une dysrégulation de l’aldostérone, signifiant que le mécanisme naturel de contrôle de l’aldostérone est perturbé. Le lorundrostat a été conçu pour réduire les niveaux d’aldostérone en inhibant l’enzyme CYP11B2, responsable de sa production. L’essai Launch-HTN a été un essai contrôlé randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo de phase 3, qui a recruté des participants adultes éligibles n’ayant pas atteint leur objectif de pression artérielle malgré la prise de deux à cinq médicaments antihypertenseurs. Le lorundrostat administré à une dose de 50 mg par jour a démontré des réductions cliniquement significatives et soutenues de la pression artérielle systolique, avec une réduction de 16,9 mmHg à la semaine 6 (ajustée de -9,1 mmHg par rapport au placebo) et de 19 mmHg à la semaine 12 (ajustée de -11,7 mmHg par rapport au placebo). Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/an-example-of-continued-efforts-to-expand-the-portfolio-of-antihypertensive-drugs/

L’impact de l’apprentissage automatique sur la découverte de médicaments géroprotecteurs

Par Guillaume22 mai 2025Laisser un commentaire

L’apprentissage automatique et ses techniques associées sont particulièrement efficaces pour identifier des motifs dans d’importants ensembles de données et extrapoler ces motifs afin de prédire des éléments encore inconnus. Un exemple de cela est l’analyse des résultats des combinaisons de médicaments à petites molécules et de candidats médicamenteux. La polypharmacologie, qui concerne l’étude des effets de médicaments qui agissent sur plusieurs cibles, reste mal comprise, car les groupes de recherche et développement sont souvent réticents à évaluer les traitements combinés. Les recherches sur les combinaisons de petites molécules destinées à ralentir le vieillissement ont montré que des composés qui modifient le métabolisme de manière modérée, lorsqu’ils sont combinés, n’apportent généralement aucun bénéfice ou plutôt un léger dommage. Cela représente un vaste domaine d’exploration avec peu de connaissances concrètes, mais potentiellement quelques résultats utiles cachés parmi les données. C’est précisément ce type de défi que l’apprentissage automatique peut aider à résoudre, en accélérant le rythme de la découverte. Cependant, il convient de noter que les effets obtenus par ces médicaments sont, au mieux, comparables à ceux de l’exercice physique. Cela ne constitue pas une voie vers une extension radicale de la vie. Parallèlement, la compréhension génétique de la durée de vie s’améliore, mais les stratégies optimales pour concevoir des interventions visant à l’allonger ne sont pas encore claires. Les médicaments à petites molécules, qui constituent la base de l’industrie pharmaceutique, agissent en modulant l’activité des produits géniques, notamment les protéines appelées cibles. La pratique standard de découverte de médicaments exige que les composés thérapeutiques soient hautement spécifiques à une seule cible. Cependant, une inspection plus approfondie des médicaments approuvés par la FDA montre que certains des médicaments les plus efficaces se lient simultanément à plusieurs cibles, et que des analogues plus spécifiques peuvent être moins efficaces. Cela suggère que la polypharmacologie pourrait améliorer l’efficacité pour certaines indications complexes. Dans une étude de criblage de longévité unbiased sur la bibliothèque de composés pharmacologiquement actifs (LOPAC), en particulier des médicaments approuvés par la FDA, un groupe significatif de composés a été identifié comme prolongeant la durée de vie en modulant les systèmes neuroendocriniens et neurotransmetteurs. Il a été observé que la plupart des inhibiteurs des récepteurs couplés aux protéines G (GPCRs) se lient à des cibles structurées connexes, ce qui suggère que ce type de liaison polypharmacologique pourrait augmenter leur efficacité dans l’extension de la durée de vie. Pour tester cette hypothèse, des outils statistiques et d’apprentissage automatique, notamment les réseaux de neurones graphiques (GNNs), ont été utilisés pour identifier des composés géroprotecteurs qui se lient simultanément à plusieurs récepteurs d’amines biogéniques, puis leur efficacité a été évaluée sur la durée de vie de Caenorhabditis elegans. Plus de 70 % des composés sélectionnés ont prolongé la durée de vie, avec des tailles d’effet dans le top 5 % comparées à tous les géroprotecteurs enregistrés dans la base de données DrugAge. Ainsi, cette étude révèle que la conception rationnelle de composés polypharmacologiques permet de concevoir des géroprotecteurs d’une efficacité exceptionnelle. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/machine-learning-applied-to-polypharmacology-to-slow-aging/

General Proximity : Une Révolution dans la Découverte de Médicaments par la Proximité Biologique

Par Guillaume16 avril 2025Laisser un commentaire

General Proximity est une entreprise de biotechnologie innovante qui développe des médicaments à petites molécules en utilisant le concept de la proximité biologique, une méthode qui permet de contrôler les interactions moléculaires. Fondée par le Dr. Armand Cognetta, l’entreprise a levé 16 millions de dollars pour avancer dans le développement de médicaments dits de ‘proximité induite’. L’approche de General Proximity vise à moduler des cibles auparavant considérées comme ‘indruggables’, notamment des protéines et des enzymes associées à des maladies et au déclin. En identifiant et recréant des événements de proximité bénéfiques sur le plan thérapeutique au sein des cellules, l’entreprise espère déclencher des réactions chimiques ciblant l’oncologie, la neurodégénérescence et la longévité. Le concept de l’effectome, qui désigne l’ensemble des protéines modifiant d’autres protéines, est au cœur de leur recherche. Cognetta explique que la proximité est un régulateur majeur de la biologie, jouant un rôle clé dans les réactions chimiques qui contrôlent la vie, depuis les organes jusqu’aux molécules. Un exemple de médicament de proximité est le rapamycine, qui induit un complexe protéique pour inhiber une cible spécifique. General Proximity a pour ambition de ‘hijacker’ ces systèmes biologiques pour augmenter le potentiel de transformation des cibles médicamenteuses. La société a développé une plateforme qui cartographie les cibles médicamenteuses aux mécanismes de proximité spécifiques, ce qui représente une avancée significative dans la découverte de médicaments. En cartographiant l’effectome, General Proximity espère élargir les outils disponibles pour traiter des maladies difficilement accessibles par des thérapies traditionnelles. La société a déjà commencé à appliquer cette technologie à des cibles majeures identifiées, avec des résultats prometteurs pour le développement de nouveaux médicaments. En outre, Cognetta souligne le potentiel des médicaments de proximité dans le domaine de la longévité, en particulier pour traiter des maladies liées à l’âge et pour moduler des facteurs de transcription, qui sont souvent considérés comme des cibles difficiles. Grâce à cette approche, General Proximity espère transformer la façon dont les maladies sont traitées et ouvrir de nouvelles voies dans la recherche sur la longévité. Source : https://longevity.technology/news/does-control-of-proximity-equal-control-of-biology/

Identification et ciblage des cellules sénescentes par le marqueur LAMP1

Par Guillaume26 mars 2025Laisser un commentaire

Les cellules sénescentes, qui accumulent avec l’âge, présentent des caractéristiques distinctives, notamment une augmentation de leur contenu lysosomal, ce qui les rend essentielles à la compréhension du vieillissement et au développement d’interventions ciblées. Les protéines spécifiques à la surface des cellules sénescentes peuvent servir de base pour des immunothérapies visant à détruire ces cellules. Des recherches ont montré que l’élimination partielle de ces cellules par des médicaments à petites molécules induisant l’apoptose a produit un effet de rajeunissement chez des souris âgées et des résultats prometteurs lors de petits essais humains. Cependant, les chercheurs cherchent encore des moyens d’éliminer un plus grand nombre de cellules sénescentes. LAMP1, une protéine de membrane associée aux lysosomes, est identifiée comme un marqueur spécifique à la surface des cellules sénescentes. LAMP1, en tant que glycoprotéine transmembranaire de type I, est principalement localisée dans les endosomes tardifs et les lysosomes. Dans les cellules immunitaires, elle est un marqueur d’activation immune et de dégranulation, bien que son expression à la surface cellulaire soit transitoire. Dans les cellules saines, LAMP1 est brièvement présent à la surface cellulaire en raison de la fusion des lysosomes avec la membrane plasmique, ce qui le rend généralement indétectable. La capacité à identifier et à caractériser les cellules sénescentes est cruciale pour comprendre leur rôle dans le vieillissement. Les recherches ont montré que la présence de LAMP1 à la membrane cellulaire est significativement augmentée dans les cellules sénescentes humaines et murines. Des études sur des tissus de souris ont révélé que les cellules exprimant LAMP1 à leur surface présentaient des caractéristiques de sénescence. L’utilisation de bleomycine pour induire la sénescence dans les poumons des souris a conduit à une augmentation des cellules LAMP1+. De plus, les cellules sénescentes peuvent être éliminées à l’aide d’un anticorps ciblant LAMP1. Ces résultats mettent en évidence un biomarqueur qui peut être exploité pour mieux comprendre et cibler les cellules sénescentes. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/lamp1-as-a-cell-surface-marker-of-senescent-cells/