Étiquette : mécanismes moléculaires

Les gènes sont composés de séquences d’exons et d’introns qui, une fois transcrites en ARN, sont épissées pour former la molécule d’ARN finale. Les exons sont généralement inclus et les introns exclus, mais de nombreux gènes peuvent coder pour plusieurs molécules d’ARN différentes grâce à des arrangements d’épissage alternatif. La régulation de l’épissage de l’ARN est complexe et, comme beaucoup d’autres aspects complexes de notre biochimie, elle devient dysfonctionnelle avec l’âge. Les proportions d’épissage normal par rapport à l’épissage alternatif sont modifiées et des molécules d’ARN incorrectes peuvent également être formées. Il reste une question ouverte quant à la mesure dans laquelle la dysfonction de l’épissage de l’ARN contribue à l’âge dégénératif. Il est clair qu’elle peut causer des dommages, mais il est difficile d’évaluer si ces dommages sont significatifs par rapport à d’autres causes de stress cellulaire. Un article d’accès ouvert d’aujourd’hui est un exemple d’un ensemble de preuves qui soutient un rôle plus important qu’attendu pour la dysfonction de l’épissage de l’ARN dans le vieillissement. Bien qu’il soit centré sur un seul tissu, si des dommages peuvent être démontrés dans un endroit du corps, il est raisonnable de penser qu’ils se produisent également ailleurs. Une question connexe est de savoir s’il vaut la peine d’essayer de corriger directement le fonctionnement de l’épissage de l’ARN dans les cellules âgées ou d’identifier et de résoudre les causes sous-jacentes de la dysfonction de l’épissage de l’ARN. On pourrait s’attendre à ce que la dysfonction de l’épissage de l’ARN soit en aval des changements épigénétiques caractéristiques du vieillissement, car ces changements peuvent causer une réduction de la production de machines moléculaires critiques ou des déséquilibres dans le nombre relatif de molécules spécifiques nécessaires à l’épissage de l’ARN. Il y a l’espoir que le succès dans le développement de thérapies basées sur le reprogrammation partielle abordera les dysfonctions d’épissage de l’ARN et de nombreux autres problèmes en réinitialisant les marques épigénétiques dans un état plus jeune. Mais cela reste à voir, et plusieurs groupes poursuivent d’autres approches qui pourraient améliorer le fonctionnement de l’épissage de l’ARN dans une certaine mesure. La recherche sur la dysrégulation des modèles d’épissage alternatif dans les ovaires de souris âgées reproductivement a révélé que le vieillissement reproductif des femelles est caractérisé par une détérioration progressive de la fonction ovarienne, bien que les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces changements soient encore incompris. En utilisant le séquençage direct d’ARN à longue lecture, nous avons cartographié les changements d’isoformes de transcription dans les ovaires de souris à travers l’âge reproductif. En comparant des souris jeunes et âgées après stimulation contrôlée par gonadotrophine, nous avons identifié de larges changements d’épissage alternatif, y compris des changements dans l’utilisation des exons, la sélection des sites d’épissage et les limites des transcrits. Les ovaires âgés ont montré une diversité accrue des isoformes, favorisant les sites de début et de fin distaux, et une augmentation significative des événements de saut d’exon et de rétention d’intron. Beaucoup de ces événements d’épissage biaisés par l’âge ont altéré les cadres de lecture ouverts, introduit des codons d’arrêt prématurés ou perturbé des domaines protéiques conservés. Notamment, les gènes mitochondriaux ont été touchés de manière disproportionnée. Nous mettons en évidence Ndufs4, une sous-unité du complexe I mitochondrial, comme un cas où le vieillissement favorise l’épissage alternatif d’une isoforme tronquée manquant le domaine Pfam canonique. La modélisation structurelle suggère que cette variante d’épissage pourrait compromettre la fonction du complexe I, entraînant une production accrue d’espèces réactives de l’oxygène. Nos données suggèrent un lien mécaniste entre l’épissage et la dysfonction mitochondriale dans l’ovaire vieillissant. Ces résultats soutiennent le modèle de l’axe épissage-énergie-vieillissement dans la physiologie ovarienne, où la dégradation de la fonction mitochondriale et les changements d’épissage adaptatifs ou mal adaptés sont entrelacés. Notre étude révèle que l’épissage alternatif n’est pas simplement un sous-produit du vieillissement, mais une couche régulatrice dynamique à l’échelle du transcriptome qui peut influencer la longévité ovarienne. Ces aperçus ouvrent de nouvelles avenues pour l’investigation des mécanismes post-transcriptionnels dans le vieillissement reproductif et soulignent la nécessité de considérer la régulation au niveau des isoformes dans les modèles de déclin ovarien. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/rna-splicing-dysfunction-in-the-aging-ovaries/