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Pretzel Therapeutics : Une avancée prometteuse dans le traitement des maladies mitochondriales

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Pretzel Therapeutics, une entreprise de biotechnologie américaine basée dans le Massachusetts, se concentre sur le développement de traitements pour les maladies mitochondriales, en particulier celles associées aux mutations du gène POLG et aux syndromes de déplétion de l’ADN mitochondrial (ADNmt). Récemment, elle a obtenu un investissement de The Mito Fund, une initiative philanthropique de capital-risque de la United Mitochondrial Disease Foundation (UMDF). Les maladies mitochondriales englobent une large gamme de troubles génétiques et phénotypiques qui affectent la bioénergétique cellulaire, entraînant souvent des effets systémiques sur le cerveau, les muscles, le foie et d’autres organes. Pretzel, qui avait précédemment levé 72,5 millions de dollars lors d’une levée de fonds de série A, développe un pipeline de thérapies qui interviennent au niveau de la fonction mitochondriale en modulant la réplication et la transcription de l’ADNmt. L’objectif est de restaurer l’énergie cellulaire et d’arrêter ou de renverser la progression des maladies influencées par la dysfonction mitochondriale, y compris les maladies liées à l’âge. Le principal candidat thérapeutique de Pretzel, le PX578, est actuellement en phase de développement clinique 1. Ce médicament vise à activer la polymérase de l’ADN mitochondrial POLG et à restaurer les niveaux d’ADNmt ainsi que la capacité fonctionnelle dans les cellules affectées par la déplétion de l’ADNmt. La société affirme que cette stratégie pourrait avoir des applications potentielles dans un large éventail de maladies dégénératives, en particulier celles marquées par de sévères déficits énergétiques au niveau cellulaire, comme les maladies neurodégénératives. En plus de PX578, le pipeline de développement de Pretzel comprend un deuxième programme ciblant la polymérase de l’ARN mitochondrial POLRMT, qui est en fin de développement préclinique et est évalué comme traitement pour les maladies métaboliques, y compris l’obésité, par la modulation de la production d’énergie cellulaire. The Mito Fund, lancé en 2023, vise à accélérer le développement de traitements et de cures pour les maladies mitochondriales via un modèle de philanthropie de capital-risque. Le modèle de financement utilise le réseau scientifique et la communauté de patients de l’UMDF pour soutenir le développement de nouveaux traitements. Dr Philip Yeske, responsable des sciences et des alliances à l’UMDF, a déclaré que les types de maladies ciblées par PX578 représentent certaines des formes les plus courantes et les plus progressives de maladies mitochondriales. L’approbation de ce traitement répondrait à un besoin considérable au sein de la communauté. L’investissement de The Mito Fund a suivi une évaluation approfondie par le comité d’investissement en philanthropie de capital-risque de l’UMDF, qui comprend des spécialistes de la science mitochondriale, du développement pharmaceutique et du capital-investissement. Ce soutien a été motivé par le potentiel du PX578 et l’engagement de Pretzel à collaborer avec des groupes de défense des patients comme l’UMDF pour faire avancer la recherche liée à POLG. En plus de Pretzel Therapeutics, The Mito Fund a également investi dans d’autres entreprises prometteuses, notamment Napigen Therapeutics, qui développe des outils d’édition du génome mitochondrial, Pierrepont Therapeutics, qui développe des thérapies de remplacement enzymatique, et Khondrion, une entreprise en phase clinique qui avance des traitements pour les maladies mitochondriales primaires. Source : https://longevity.technology/news/mito-fund-invests-in-biotech-targeting-mitochondrial-dysfunction/

Nouveaux outils d’édition génique pour corriger les mutations de l’ADN mitochondrial

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Une nouvelle étude démontre que des outils innovants d’édition génique peuvent corriger des mutations causant des maladies dans l’ADN mitochondrial des cellules humaines primaires. Les outils d’édition du génome, tels que CRISPR, ont marqué un tournant scientifique majeur, mais leur efficacité se limite à l’ADN nucléaire. Les mitochondries, qui produisent de l’énergie, possèdent leur propre ADN circulaire qui code pour des protéines essentielles. Des mutations dans cet ADN mitochondrial (mtDNA) sont à l’origine de plusieurs maladies et sont également liées au vieillissement. Jusqu’à récemment, l’édition de l’ADN mitochondrial était complexe car les outils basés sur CRISPR étaient trop volumineux pour pénétrer dans les mitochondries. Cependant, l’introduction d’outils d’édition plus petits a permis d’initier des recherches sur leur efficacité. Dans une étude parue dans PLOS Biology, des scientifiques de l’Université Médicale d’Utrecht ont utilisé un éditeur de base dérivé de la toxine A de déaminase de l’ADN double brin, associé à des protéines guide appelées TALE, pour développer des modèles de maladies et évaluer des stratégies thérapeutiques pour les maladies mitochondriales. Au début, l’équipe a utilisé l’éditeur pour introduire une mutation de perte de fonction dans des organoïdes dérivés de cellules souches hépatiques humaines. Cette mutation particulière n’avait pas encore été associée à une maladie connue, mais d’autres mutations dans le même gène (MT-CYB) le sont. Les chercheurs ont constaté que leur outil d’édition avait réussi à introduire la mutation, ce qui représente une avancée importante pour la création de modèles de maladies mitochondriales. Une fois la mutation introduite dans des organoïdes hépatiques sains, les chercheurs ont noté que les cellules n’étaient pas entièrement mutées, mais ont généré des lignes d’organoïdes avec des niveaux de variation (hétéoplasmie) allant de 0% à 80% de mutations. Cela a permis d’étudier les effets de différents niveaux de mutations sur la gravité des maladies. Ensuite, les chercheurs ont corrigé une mutation nuisible connue dans des fibroblastes d’un patient, où le système DdCBE a réussi à corriger la mutation m.4291T>C liée à des syndromes rénaux héréditaires. Bien que l’hétéoplasmie soit restée un défi, les niveaux de correction se sont stabilisés sur 50 jours de suivi et ont même légèrement augmenté. Dans les lignées cellulaires avec un niveau élevé de correction, le potentiel de membrane mitochondrial a été restauré, tandis que dans celles avec une correction faible, aucune amélioration n’a été observée. Les résultats concernant la production d’énergie étaient plus modestes. Initialement, l’équipe a utilisé des vecteurs viraux pour livrer l’éditeur, mais a ensuite montré qu’une meilleure méthode consistait à livrer l’éditeur sous forme d’ARN modifié, avec des modifications pour une plus grande stabilité. Cette méthode a démontré une efficacité supérieure par rapport à la livraison d’ADN. Les résultats de cette étude ouvrent des perspectives pour le traitement des maladies associées aux mutations de l’ADN mitochondrial, bien que plusieurs défis demeurent, notamment la nécessité d’un nombre élevé d’éditions par cellule et la minimisation des effets hors cible. Source : https://www.lifespan.io/news/scientists-successfully-edit-mitochondrial-dna/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=scientists-successfully-edit-mitochondrial-dna

Potentiel de l’édition de base mitochondriale dans le traitement des maladies héréditaires

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La technologie de l’édition de base, notamment via des approches basées sur CRISPR, permet d’apporter de petites modifications aux séquences d’ADN. Cependant, elle ne fonctionne actuellement que dans le génome nucléaire. Récemment, des chercheurs ont démontré qu’il était possible d’effectuer une édition de base efficace sur les centaines de génomes mitochondriaux présents dans une cellule, ce qui pourrait bénéficier aux patients souffrant de mutations mitochondriales héréditaires. Les mutations dans le génome mitochondrial peuvent être responsables de maladies héréditaires, de cancers et de conditions liées au vieillissement. Bien que des progrès technologiques récents permettent de créer et de corriger des mutations dans le génome mitochondrial, il reste encore des questions sur la manière dont les patients atteints de maladies mitochondriales primaires pourraient en bénéficier. Les chercheurs ont mis en évidence le potentiel d’un éditeur de base dérivé de la toxine A de l’ADN double brin (DdCBE) pour développer des modèles de maladies et des stratégies thérapeutiques pour les maladies mitochondriales dans des cellules humaines primaires. Par exemple, l’introduction d’une mutation spécifique dans des organoïdes hépatiques a conduit à des lignées d’organoïdes montrant des niveaux variés d’hétéoplasmie et une réduction correspondante de la production d’ATP, fournissant ainsi un modèle unique pour étudier les conséquences fonctionnelles de différents niveaux d’hétéoplasmie. La correction d’une mutation dans des fibroblastes dérivés de patients a restauré le potentiel de membrane mitochondrial. L’édition de base par DdCBE a permis d’obtenir des modifications durables avec une grande spécificité et une pureté de produit élevée. En vue d’une application clinique, il a été constaté que l’édition de base mitochondriale médiée par l’ARNm offrait une efficacité et une viabilité cellulaire supérieures par rapport à l’édition médiée par l’ADN. De plus, la livraison efficace des éditeurs de base mitochondriaux par des nanoparticules lipidiques a été démontrée, représentant actuellement le système de livraison non viral le plus avancé pour les produits géniques in vivo. Cette étude démontre ainsi le potentiel de l’édition de base mitochondriale, non seulement pour générer des modèles in vitro uniques pour l’étude de ces maladies, mais aussi pour corriger fonctionnellement des mutations mitochondriales dans des cellules dérivées de patients à des fins thérapeutiques futures. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/an-approach-to-base-editing-for-mitochondrial-dna/

Minovia Therapeutics : Une Révolution dans la Thérapie Mitochondriale avec un SPAC de 180 millions de dollars

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Minovia Therapeutics, une société biopharmaceutique israélienne axée sur la longévité, a annoncé son intention de devenir publique par le biais d’une fusion avec Launch One Acquisition Corp., une société d’acquisition à vocation spéciale (SPAC) orientée vers la santé. Cette fusion créera une nouvelle entité cotée en bourse, Mito US One, qui se concentrera sur l’avancement de la plateforme propriétaire de Minovia, ciblant les maladies causées par des dysfonctionnements mitochondriaux. La fusion devrait se conclure au quatrième trimestre de 2025 et valorise Minovia à 180 millions de dollars avant la fusion. Le plan inclut également un financement de transition de 5 millions de dollars et un potentiel complément de 57,5 millions de dollars en actions. Minovia aborde l’échec mitochondrial comme une cause fondamentale de plusieurs problèmes de santé. Les mitochondries, bien que petites, jouent un rôle central dans les maladies liées à l’âge et à la longévité en régulant la production d’énergie, le stress oxydatif et la santé cellulaire. Avec le déclin de la fonction mitochondriale lié à l’âge, des dommages oxydatifs accrus et une métabolisme altéré apparaissent, entraînant la progression des troubles associés à l’âge. La technologie d’augmentation mitochondriale (MAT) de l’entreprise est conçue pour délivrer des mitochondries saines à des cellules endommagées afin de restaurer l’énergie et la fonction cellulaire dans plusieurs systèmes organiques. Actuellement, MINOVIA développe cette technologie pour des troubles génétiques rares ainsi que pour des conditions liées à l’âge. Le programme phare de Minovia, une thérapie par cellules souches autologues enrichies en mitochondries de donneurs, fait l’objet d’une enquête clinique pour le syndrome de Pearson et le syndrome myélodysplasique à faible risque, deux troubles liés à des défaillances mitochondriales. En outre, Minovia prévoit de s’étendre sur le marché de la longévité et de la médecine régénérative, avec des partenariats cliniques mondiaux prévus pour 2026. L’entreprise affirme que ses études précliniques montrent que la MAT inverse les marqueurs de vieillissement biologique et améliore les capacités cognitives chez des modèles animaux âgés. Le PDG de Minovia, Dr Natalie Yivgi-Ohan, souligne que la société innove dans une nouvelle catégorie de thérapie mitochondriale ciblant la cause fondamentale des maladies et du vieillissement. Les données cliniques jusqu’à présent suggèrent que la MAT pourrait stabiliser ou améliorer les résultats chez les patients atteints de maladies mitochondriales, sans effets indésirables liés aux médicaments. Les essais cliniques ont montré des résultats tels que le gain de poids, la restauration de la fonction rénale et une mobilité améliorée. La structure financière de la fusion vise à fournir à Minovia les ressources nécessaires pour avancer dans son pipeline, finaliser les soumissions réglementaires et commencer à commercialiser ses thérapies basées sur la MAT. Le compte fiduciaire de Launch One détient actuellement près de 240 millions de dollars, et bien que le montant exact dépende des rachats d’actionnaires, un minimum de 18 millions de dollars d’investissement privé dans des actions publiques est prévu à la clôture. Le financement de transition et tout capital de fiducie restant soutiendront les essais en cours de l’entreprise, l’engagement réglementaire et l’augmentation de ses opérations, y compris l’établissement de capacités de fabrication conformes aux bonnes pratiques (GMP) basées aux États-Unis d’ici la fin de 2025. Source : https://longevity.technology/news/longevity-biotech-minovia-plans-180m-spac/

Les effets de l’elamipretide sur la santé mitochondriale et la fragilité chez les souris

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Dans un article publié dans Aging Cell, le Dr. Vadim Gladyshev et son équipe de chercheurs ont examiné les effets bénéfiques de l’elamipretide sur les voies mitochondriales et la réversibilité de la fragilité chez les souris. Elamipretide est un peptide antioxydant ciblant les mitochondries, qui a fait l’objet de nombreuses études depuis 2004, notamment pour ses effets contre les espèces réactives de l’oxygène (ROS) et son potentiel dans le traitement de maladies comme le syndrome de Barth. Bien que des résultats prometteurs aient été observés dans le traitement des défaillances cardiaques, l’elamipretide n’a pas été largement étudié par rapport aux biomarqueurs du vieillissement. Les chercheurs ont voulu explorer si ce médicament pourrait également améliorer certains indicateurs du vieillissement chez les humains. Dans une expérience, des souris de 5 mois et de 24 mois ont reçu de l’elamipretide pendant 8 semaines, et les résultats ont montré une diminution de l’indice de fragilité chez les souris âgées, ainsi qu’une amélioration de la fonction cardiaque et de la fatigue, surtout chez les femelles. Les voies moléculaires affectées étaient principalement liées à l’organisation mitochondriale, à la production d’ATP et au traitement de l’oxygène. Cependant, malgré ces bénéfices, l’elamipretide n’a pas eu d’impact sur l’élargissement du cœur lié à l’âge ni sur la masse musculaire du gastrocnémien. De plus, aucune différence significative n’a été observée dans l’expression des gènes liés au vieillissement, et les horloges biologiques n’ont pas montré que les souris traitées devenaient biologiquement plus jeunes. Bien que l’elamipretide ait démontré des avantages dans le cadre des mitochondries et de la fonction physique, il n’a pas eu d’effets notables sur les prédicteurs de longévité moléculaire. Cette étude met en lumière la distinction entre les bénéfices fonctionnels et les métriques des biomarqueurs, suggérant que l’elamipretide pourrait ne pas influencer le vieillissement épigénétique, mais pourrait apporter des améliorations significatives pour la santé mitochondriale. Des études cliniques futures détermineront son efficacité contre la fragilité chez les humains. Source : https://www.lifespan.io/news/elamipretide-a-potential-new-drug-reduces-frailty-in-mice/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=elamipretide-a-potential-new-drug-reduces-frailty-in-mice