Le gène FOXO3 est reconnu comme un régulateur clé de la longévité, de la résistance au stress et du maintien des cellules souches. Des variantes de ce gène sont associées à une longévité accrue, probablement en raison d’une distribution modifiée des différentes formes de la protéine FOXO3. Une étude récente a permis d’ingénier une lignée cellulaire humaine pluripotente en modifiant favorablement la séquence de FOXO3, ce qui a permis de différencier ces cellules en cellules progénitrices mésenchymateuses. Lors de l’injection de ces cellules dans des singes âgés, une amélioration générale de la santé et des fonctions a été observée, semblable à celle d’une thérapie par cellules souches. Cependant, les mécanismes sous-jacents à ces effets bénéfiques restent incertains, bien que la suppression de l’inflammation chronique liée à l’âge soit suggérée comme un facteur clé. En effet, la plupart des cellules transplantées meurent rapidement, et les effets positifs proviennent principalement des signaux qu’elles produisent, modifiant temporairement le comportement des cellules natives. L’issue la plus fiable observée est une réduction de l’inflammation.
Dans un effort pionnier pour reprogrammer les circuits génétiques liés au vieillissement, des chercheurs ont introduit des mutations phospho-null (S253A et S315A) dans le locus FOXO3. Cela a permis de générer des cellules souches embryonnaires humaines qui, lors de leur différenciation en cellules mésenchymateuses, ont donné naissance à des cellules progénitrices dotées d’une résilience accrue au stress et d’une capacité de renouvellement autonome, désignées sous le nom de cellules résistantes à la sénescence (SRCs).
L’administration intraveineuse de SRCs à des singes cynomolgus âgés sur une période de 44 semaines a entraîné une série de changements réparateurs. Comparées aux cellules mésenchymateuses de type sauvage, les SRCs ont inversé plus efficacement les modifications liées à l’âge dans le cerveau, le système immunitaire, les os, la peau et les tissus reproducteurs. Des évaluations multi-modales, incluant des analyses comportementales, histologiques, transcriptomiques et méthylomiques, ont systématiquement indiqué un renversement de l’âge biologique.
Il est à noter que les singes traités aux SRCs ont montré une amélioration de la fonction cognitive, une restauration de l’architecture corticale et une connectivité hippocampique améliorée. La densité osseuse a augmenté, la dégénérescence parodontal a été atténuée, et les profils transcriptionnels des cellules immunitaires ont évolué vers un état juvénile. Au niveau moléculaire, les horloges d’âge transcriptomiques ont montré un renversement moyen de 3,34 ans grâce aux SRCs, tandis que les horloges de méthylation de l’ADN ont corroboré ces effets dans plusieurs tissus. De plus, une restauration de la santé du système reproducteur a été observée. Chez les singes mâles et femelles, le traitement par SRCs a réduit les marqueurs sénescents, amélioré la préservation des cellules germinales et inversé l’horloge de vieillissement transcriptionnelle dans les ovaires et les testicules. L’analyse transcriptomique unicellulaire a révélé que les ovocytes, les cellules granulosa et les cellules germinales testiculaires ont particulièrement bien répondu, se rajeunissant jusqu’à 5-6 ans. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/08/mesenchymal-progenitor-cells-with-modified-foxo3-improve-health-in-aged-monkeys/
