Étiquette : longévité

Une nouvelle étude préliminaire de Calico a révélé que l’environnement local du cerveau est le principal moteur du vieillissement des microglies. Après avoir été transplantées dans des cerveaux âgés, des cellules jeunes ont adopté des caractéristiques de vieillesse, mais leur susceptibilité à ces signaux pouvait être désactivée. Le vieillissement cérébral est un facteur limitant majeur dans le domaine de la longévité, car, bien que le corps puisse être rajeuni par le remplacement de ses différentes parties et organes, le cerveau, qui contient nos souvenirs et notre personnalité, ne peut pas simplement être remplacé. Cela rend le rajeunissement du cerveau essentiel pour parvenir à une extension significative de la durée de vie. Des études ont montré que les cellules de soutien, appelées glies, vieillissent plus rapidement que les neurones, les microglies, cellules immunitaires spécialisées du cerveau, étant particulièrement affectées par le vieillissement. Ces microglies âgées développent souvent un phénotype pro-inflammatoire qui est soupçonné de conduire à la neurodégénérescence. Une question cruciale est de savoir si le vieillissement des microglies est dû à un processus intrinsèque préprogrammé ou s’il est induit par des signaux provenant de leur environnement détérioré. L’étude de Calico visait à tester ces effets intrinsèques et environnementaux en remplaçant les microglies par des cellules myéloïdes de donneurs dans des cerveaux jeunes et âgés. Les chercheurs ont développé une méthode pour remplacer les microglies natives chez des souris par de nouvelles cellules myéloïdes dérivées de la moelle osseuse de souris donneuses. Ils ont d’abord produit un pool de cellules souches hématopoïétiques (CSH) provenant de jeunes souris femelles, génétiquement modifiées pour produire deux protéines supplémentaires. La niche de moelle osseuse des souris receveuses âgées a ensuite été épuisée pour faire de la place aux cellules souches donneuses. Les chercheurs ont également dû éliminer les microglies âgées en ajoutant un médicament inhibant CSF1R, une protéine cruciale pour la survie des microglies. Une fois que les microglies originales ont disparu, les cellules myéloïdes dérivées des donneurs ont pu entrer dans le cerveau, où elles se sont installées et sont devenues des cellules semblables à des microglies. Lors de l’examen de ce qui se passe lorsque des cellules jeunes et saines sont placées dans un cerveau âgé, il est apparu que l’environnement joue un rôle dominant. Les cellules jeunes dans des cerveaux âgés ont rapidement commencé à adopter des caractéristiques de vieillesse, notamment dans le cervelet, en adoptant des schémas d’expression génique âgés. Les chercheurs ont défini une « signature de vieillissement accéléré du cervelet » (CAAS), une empreinte moléculaire de 403 gènes, et ont observé que les cellules jeunes dans le cerveau âgé acquéraient cette signature. Pour confirmer que l’environnement cérébral pouvait non seulement vieillir des cellules jeunes mais aussi rajeunir des cellules âgées, les chercheurs ont effectué une transplantation inverse. Lorsque des cellules provenant de souris âgées ont été transplantées dans des cerveaux jeunes, elles ont montré un rajeunissement transcriptionnel et morphologique. En comparant les profils d’expression génique des microglies provenant de cerveaux jeunes et âgés, les chercheurs ont constaté un schéma moléculaire puissant, une réponse pro-inflammatoire accrue des interférons. Pour voir si l’atténuation de la réponse aux interférons pouvait empêcher le vieillissement des microglies, l’équipe a décidé de supprimer Stat1, un régulateur maître bien connu de cette voie de signalisation. En utilisant leur plateforme d’édition Cas9, les chercheurs ont produit des cellules jeunes déficientes en Stat1 et ont répété leur protocole de repopulation. Contrairement à l’expérience précédente, ces cellules étaient largement protégées du vieillissement rapide observé précédemment : elles ont résisté aux signaux de vieillissement de l’environnement et n’ont pas activé la signature CAAS. Les chercheurs ont voulu savoir quel type de cellules produisait ces signaux de vieillissement. Pour la réponse aux interférons, il s’est avéré que les coupables étaient des cellules tueuses naturelles (NK) plutôt que des cellules T, qui étaient initialement suspectées. L’épuisement des cellules NK chez des souris âgées a atténué la réponse aux interférons liée à l’âge dans les microglies. Les résultats sont clairs : l’environnement local du cerveau stimule le vieillissement des microglies, avec les cellules NK agissant comme un déclencheur en amont inattendu. Crucialement, cela peut être bloqué, car la délétion de Stat1 protège les cellules jeunes des signaux pro-vieillissants. Cela remet en question les idées simples de « rajeunissement par remplacement ». Ce n’est que le début, et les chercheurs utilisent maintenant cette plateforme pour cartographier d’autres axes de signalisation pro-vieillissants, espérant que leur nouveau système de CSH évolutif sera une ressource puissante pour le domaine, permettant des dépistages in vivo futurs pour trouver de nouvelles cibles pour la neuro-inflammation. Source : https://www.lifespan.io/news/microglial-aging-is-determined-by-their-environment/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=microglial-aging-is-determined-by-their-environment