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Le rôle de la protéine STING dans l’inflammation et le métabolisme lipidique : enjeux et perspectives

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La protéine STING (Stimulateur des gènes de l’interféron) joue un rôle central dans la détection des dommages cellulaires et des infections, en initiant une réponse inflammatoire. Cependant, les dysfonctionnements cellulaires liés au vieillissement, tels que l’évasion de fragments d’ADN mitochondrial et nucléaire dans le cytosol, activent les capteurs biologiques conçus pour détecter des agents infectieux, entraînant ainsi une activation de STING. Cela contribue à l’inflammation chronique liée à l’âge, ce qui suscite l’intérêt des chercheurs pour l’inhibition de STING comme une forme potentielle de thérapie pour de nombreuses conditions inflammatoires liées à l’âge. Bien que cette approche puisse offrir des bénéfices, elle comporte également des inconvénients évidents, notamment l’inhibition des réponses inflammatoires nécessaires à court terme, semblable aux thérapies immunosuppressives existantes. De plus, des effets secondaires nuisibles moins évidents peuvent également survenir avec l’inhibition de STING.

Le cheminement de STING est fondamental dans l’immunité innée, facilitant la détection de l’ADN cytosolique et initiant des réponses dépendantes des interférons de type I. En plus de son rôle immunologique, STING est de plus en plus associé à la régulation métabolique. Des recherches suggèrent que son inhibition peut réduire l’inflammation, l’accumulation de lipides et les dommages tissulaires dans des contextes d’obésité et d’autres troubles métaboliques, conduisant à envisager l’inhibition de STING comme une approche thérapeutique viable pour les maladies métaboliques. Cependant, la fonction physiologique de STING dans l’homéostasie lipidique dans des conditions normales reste largement inexplorée, tout comme l’impact de son absence sur le métabolisme tout au long des différentes étapes de la vie en l’absence de maladie.

Pour examiner la fonction de STING dans le métabolisme lipidique durant des conditions physiologiques non pathologiques, des souris sauvages et des souris knockout (STINGKO) ont été évaluées à différents âges. Les résultats montrent que la déficience en STING entraîne une augmentation constante du poids corporel, indépendamment des variations de l’activité locomotrice ou de la consommation alimentaire. Les souris STINGKO présentent des niveaux de triglycérides et de cholestérol total significativement augmentés dans la circulation. Des analyses histologiques et morphologiques ont révélé une accumulation accrue de gras dans les tissus adipeux et hépatiques, malgré l’absence de stress métabolique nutritionnel ou génétique. Ces résultats soulignent l’importance cruciale de STING dans le contrôle de l’homéostasie lipidique tout au long de la vie et mettent en garde contre l’utilisation prolongée des inhibiteurs de STING, car une suppression chronique de STING pourrait entraîner des effets métaboliques néfastes. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/loss-of-sting-signaling-dysregulates-lipid-metabolism/

Le rôle complexe des microglies dans la maladie d’Alzheimer

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Les microglies sont des cellules immunitaires innées résidant dans le cerveau, similaires aux macrophages présents dans le reste du corps. Ces cellules présentent une diversité d’états et peuvent passer d’un état à un autre en fonction des circonstances. Les recherches se concentrent souvent sur l’état inflammatoire M1, capable de chasser et de détruire les pathogènes, en opposition à l’état anti-inflammatoire M2, qui est axé sur la régénération et le maintien des tissus. Cependant, cette dichotomie simplifie à l’excès un continuum d’états plus complexe, dont certains ne s’insèrent pas bien dans ces catégories. La compréhension des microglies est cruciale, notamment dans le contexte des maladies neurodégénératives, où un trop grand nombre de ces cellules devient inflammatoire et dysfonctionnelle en réponse à l’environnement tissulaire vieillissant du cerveau. Certaines microglies sont plus nuisibles que d’autres, et des tentatives pour ajuster broadement leur état peuvent ne pas être aussi bénéfiques qu’espéré. Il est suggéré que davantage d’états de microglies doivent être compris en détail et ciblés de manière distincte.

Dans le cas de la maladie d’Alzheimer (MA), le rôle des microglies reste complexe et dual. Cette revue vise à résumer les avancées récentes concernant le rôle des microglies dans la MA, en tenant compte des mécanismes d’activation de ces cellules, de leur effet sur le nettoyage de l’amyloïde-β (Aβ), de la pathologie tau et de l’impact des variations génétiques sur leurs fonctions. L’état fonctionnel des microglies, principales cellules immunitaires du système nerveux central, est bien plus complexe que la simple polarisation des phénotypes M1 et M2. Les études récentes ont montré que l’état des microglies dans la MA peut comprendre une grande variété de phénotypes différents jouant divers rôles à différentes étapes de la maladie et dans divers microenvironnements.

Au-delà des phénotypes M1 et M2 classiques, des conditions comme les microglies associées à la maladie (DAM) et les microglies réactives (RAM) ont des profils fonctionnels et moléculaires spécifiques dans la pathologie de la MA. Les microglies M1 sont activées par des facteurs pro-inflammatoires, libérant des cytokines pro-inflammatoires qui aggravent les réactions neuroinflammatoires et les lésions neuronales, tout en promouvant l’accumulation d’Aβ et l’hyperphosphorylation de la protéine tau. En revanche, les microglies M2, activées par des facteurs anti-inflammatoires, sécrètent des facteurs neurotrophiques qui favorisent la régénération. De plus, les DAM présentent des motifs d’expression génique distincts associés à la MA et jouent un rôle crucial dans l’élimination de l’Aβ et la modulation de la pathologie tau. Les variantes de TREM2 sont significativement associées à un risque accru de MA, et leur fonction physiologique est de permettre la formation de DAM, facilitant ainsi le nettoyage de l’Aβ. La pathologie tau augmente également de manière significative avec une fonction TREM2 déficiente ou une déficience microgliale, soulignant le rôle essentiel des DAM dans la prévention de la propagation de tau. En somme, les phénotypes des microglies dans la MA vont au-delà des simples M1 et M2, englobant des phénotypes plus évolués tels que les DAM. Chaque état remplit des fonctions correspondantes à différentes étapes de la maladie et dans divers microenvironnements, et des recherches futures devront explorer les mécanismes moléculaires et les différences fonctionnelles entre ces états pour élucider le rôle multifonctionnel des microglies dans la MA. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/04/microglia-in-neurodegenerative-conditions-more-complex-than-simply-a-double-edged-sword/