Étiquette : hétéoplasmie

Une nouvelle étude démontre que des outils innovants d’édition génique peuvent corriger des mutations causant des maladies dans l’ADN mitochondrial des cellules humaines primaires. Les outils d’édition du génome, tels que CRISPR, ont marqué un tournant scientifique majeur, mais leur efficacité se limite à l’ADN nucléaire. Les mitochondries, qui produisent de l’énergie, possèdent leur propre ADN circulaire qui code pour des protéines essentielles. Des mutations dans cet ADN mitochondrial (mtDNA) sont à l’origine de plusieurs maladies et sont également liées au vieillissement. Jusqu’à récemment, l’édition de l’ADN mitochondrial était complexe car les outils basés sur CRISPR étaient trop volumineux pour pénétrer dans les mitochondries. Cependant, l’introduction d’outils d’édition plus petits a permis d’initier des recherches sur leur efficacité. Dans une étude parue dans PLOS Biology, des scientifiques de l’Université Médicale d’Utrecht ont utilisé un éditeur de base dérivé de la toxine A de déaminase de l’ADN double brin, associé à des protéines guide appelées TALE, pour développer des modèles de maladies et évaluer des stratégies thérapeutiques pour les maladies mitochondriales. Au début, l’équipe a utilisé l’éditeur pour introduire une mutation de perte de fonction dans des organoïdes dérivés de cellules souches hépatiques humaines. Cette mutation particulière n’avait pas encore été associée à une maladie connue, mais d’autres mutations dans le même gène (MT-CYB) le sont. Les chercheurs ont constaté que leur outil d’édition avait réussi à introduire la mutation, ce qui représente une avancée importante pour la création de modèles de maladies mitochondriales. Une fois la mutation introduite dans des organoïdes hépatiques sains, les chercheurs ont noté que les cellules n’étaient pas entièrement mutées, mais ont généré des lignes d’organoïdes avec des niveaux de variation (hétéoplasmie) allant de 0% à 80% de mutations. Cela a permis d’étudier les effets de différents niveaux de mutations sur la gravité des maladies. Ensuite, les chercheurs ont corrigé une mutation nuisible connue dans des fibroblastes d’un patient, où le système DdCBE a réussi à corriger la mutation m.4291T>C liée à des syndromes rénaux héréditaires. Bien que l’hétéoplasmie soit restée un défi, les niveaux de correction se sont stabilisés sur 50 jours de suivi et ont même légèrement augmenté. Dans les lignées cellulaires avec un niveau élevé de correction, le potentiel de membrane mitochondrial a été restauré, tandis que dans celles avec une correction faible, aucune amélioration n’a été observée. Les résultats concernant la production d’énergie étaient plus modestes. Initialement, l’équipe a utilisé des vecteurs viraux pour livrer l’éditeur, mais a ensuite montré qu’une meilleure méthode consistait à livrer l’éditeur sous forme d’ARN modifié, avec des modifications pour une plus grande stabilité. Cette méthode a démontré une efficacité supérieure par rapport à la livraison d’ADN. Les résultats de cette étude ouvrent des perspectives pour le traitement des maladies associées aux mutations de l’ADN mitochondrial, bien que plusieurs défis demeurent, notamment la nécessité d’un nombre élevé d’éditions par cellule et la minimisation des effets hors cible. Source : https://www.lifespan.io/news/scientists-successfully-edit-mitochondrial-dna/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=scientists-successfully-edit-mitochondrial-dna