Étiquette : Génétique

De nombreux médicaments trouvent leur origine dans des variantes génétiques humaines ou des mutations qui se sont révélées protectrices d’une manière ou d’une autre. En général, ces médicaments sont moins efficaces que la possession de la mutation, pour des raisons évidentes. Un médicament n’est utilisé que pendant quelques années, alors que la mutation offre une protection tout au long de la vie. De plus, un médicament ne couvre pas 100 % des cellules d’un tissu comme le fait la mutation et ne recrée généralement qu’une fraction des effets de la mutation dans chaque cellule. Par exemple, des mutations qui abaissent le taux de cholestérol LDL dans le sang peuvent entraîner une réduction de 50 % du risque de mortalité cardiovasculaire, tandis que les médicaments réduisant le cholestérol LDL n’apportent qu’une réduction de 10 à 20 %, selon les études considérées. Malgré cela, la découverte de mutations protectrices et de variantes génétiques reste une préoccupation majeure qui continue de mener à des programmes de développement de médicaments. Un article en libre accès d’aujourd’hui examine les mécanismes par lesquels une variante associée à la longévité du gène BPIFB4 est censée réduire le risque de mortalité. Cette variante agirait de deux manières : d’une part, en améliorant la fonction vasculaire chez les personnes âgées, et d’autre part, en réduisant l’inflammation. Les effets sur la fonction vasculaire sont complexes, impliquant une réduction du durcissement des vaisseaux, une augmentation de la formation de nouveaux vaisseaux et une activité antioxydante accrue pour réduire le stress oxydatif. Comme c’est souvent le cas, il n’est pas clair quel mécanisme est le plus important pour expliquer la réduction observée de la mortalité tardive. De plus, la variante associée à la longévité (LAV) de BPIFB4 a été découverte par le biais d’études d’association à l’échelle du génome dans trois cohortes indépendantes de centenaires en Italie, en Europe et aux États-Unis. Le haplotype LAV-BPIFB4 était inversement corrélé avec la fragilité chez les sujets âgés, renforçant ainsi sa pertinence dans l’influence de l’état de santé et de la longévité des personnes âgées. Des analyses supplémentaires ont montré que le génotype homozygote LAV était positivement associé à une phosphorylation élevée de l’oxyde nitrique endothélial (eNOS) dans les cellules mononucléées, ce qui se traduit par une production accrue d’oxyde nitrique et des fonctions bénéfiques dans le système cardiovasculaire. En accord avec les avantages pour le compartiment vasculaire, la supplémentation en protéine recombinante LAV-BPIFB4 a renforcé l’activité proangiogénique des cellules endothéliales jeunes et sénescentes. Importamment, ces avantages peuvent être transférés par le biais de la thérapie génique LAV-BPIFB4 chez des souris âgées, alors que la phosphorylation de l’eNOS et l’activité vasculaire sont restaurées à des niveaux observés chez les jeunes souris. Parallèlement au substrat en aval de l’eNOS, l’axe SDF-1/CXCR4 est un effecteur crucial de l’activité protectrice cardiovasculaire et immunomodulatrice du LAV-BPIFB4. À cet égard, le LAV-BPIFB4 active le signalement SDF-1/CXCR4 pour remodeler le système immunitaire et résoudre l’inflammation par divers mécanismes impliquant la polarisation des macrophages vers le phénotype pro-résolutif M2, une redistribution favorable des sous-ensembles de cellules monocytes circulantes et une réduction de l’activation des cellules T. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/reviewing-the-biochemistry-of-the-longevity-associated-bpifb4-gene-variant/