Étiquette : épissage alternatif

Rôle de l’épissage alternatif dans le vieillissement reproductif et la dysfonction mitochondriale

Par Guillaume21 juin 2025Laisser un commentaire

Les gènes sont composés de séquences d’exons et d’introns qui, une fois transcrites en ARN, sont épissées pour former la molécule d’ARN finale. Les exons sont généralement inclus et les introns exclus, mais de nombreux gènes peuvent coder pour plusieurs molécules d’ARN différentes grâce à des arrangements d’épissage alternatif. La régulation de l’épissage de l’ARN est complexe et, comme beaucoup d’autres aspects complexes de notre biochimie, elle devient dysfonctionnelle avec l’âge. Les proportions d’épissage normal par rapport à l’épissage alternatif sont modifiées et des molécules d’ARN incorrectes peuvent également être formées. Il reste une question ouverte quant à la mesure dans laquelle la dysfonction de l’épissage de l’ARN contribue à l’âge dégénératif. Il est clair qu’elle peut causer des dommages, mais il est difficile d’évaluer si ces dommages sont significatifs par rapport à d’autres causes de stress cellulaire. Un article d’accès ouvert d’aujourd’hui est un exemple d’un ensemble de preuves qui soutient un rôle plus important qu’attendu pour la dysfonction de l’épissage de l’ARN dans le vieillissement. Bien qu’il soit centré sur un seul tissu, si des dommages peuvent être démontrés dans un endroit du corps, il est raisonnable de penser qu’ils se produisent également ailleurs. Une question connexe est de savoir s’il vaut la peine d’essayer de corriger directement le fonctionnement de l’épissage de l’ARN dans les cellules âgées ou d’identifier et de résoudre les causes sous-jacentes de la dysfonction de l’épissage de l’ARN. On pourrait s’attendre à ce que la dysfonction de l’épissage de l’ARN soit en aval des changements épigénétiques caractéristiques du vieillissement, car ces changements peuvent causer une réduction de la production de machines moléculaires critiques ou des déséquilibres dans le nombre relatif de molécules spécifiques nécessaires à l’épissage de l’ARN. Il y a l’espoir que le succès dans le développement de thérapies basées sur le reprogrammation partielle abordera les dysfonctions d’épissage de l’ARN et de nombreux autres problèmes en réinitialisant les marques épigénétiques dans un état plus jeune. Mais cela reste à voir, et plusieurs groupes poursuivent d’autres approches qui pourraient améliorer le fonctionnement de l’épissage de l’ARN dans une certaine mesure. La recherche sur la dysrégulation des modèles d’épissage alternatif dans les ovaires de souris âgées reproductivement a révélé que le vieillissement reproductif des femelles est caractérisé par une détérioration progressive de la fonction ovarienne, bien que les mécanismes moléculaires qui sous-tendent ces changements soient encore incompris. En utilisant le séquençage direct d’ARN à longue lecture, nous avons cartographié les changements d’isoformes de transcription dans les ovaires de souris à travers l’âge reproductif. En comparant des souris jeunes et âgées après stimulation contrôlée par gonadotrophine, nous avons identifié de larges changements d’épissage alternatif, y compris des changements dans l’utilisation des exons, la sélection des sites d’épissage et les limites des transcrits. Les ovaires âgés ont montré une diversité accrue des isoformes, favorisant les sites de début et de fin distaux, et une augmentation significative des événements de saut d’exon et de rétention d’intron. Beaucoup de ces événements d’épissage biaisés par l’âge ont altéré les cadres de lecture ouverts, introduit des codons d’arrêt prématurés ou perturbé des domaines protéiques conservés. Notamment, les gènes mitochondriaux ont été touchés de manière disproportionnée. Nous mettons en évidence Ndufs4, une sous-unité du complexe I mitochondrial, comme un cas où le vieillissement favorise l’épissage alternatif d’une isoforme tronquée manquant le domaine Pfam canonique. La modélisation structurelle suggère que cette variante d’épissage pourrait compromettre la fonction du complexe I, entraînant une production accrue d’espèces réactives de l’oxygène. Nos données suggèrent un lien mécaniste entre l’épissage et la dysfonction mitochondriale dans l’ovaire vieillissant. Ces résultats soutiennent le modèle de l’axe épissage-énergie-vieillissement dans la physiologie ovarienne, où la dégradation de la fonction mitochondriale et les changements d’épissage adaptatifs ou mal adaptés sont entrelacés. Notre étude révèle que l’épissage alternatif n’est pas simplement un sous-produit du vieillissement, mais une couche régulatrice dynamique à l’échelle du transcriptome qui peut influencer la longévité ovarienne. Ces aperçus ouvrent de nouvelles avenues pour l’investigation des mécanismes post-transcriptionnels dans le vieillissement reproductif et soulignent la nécessité de considérer la régulation au niveau des isoformes dans les modèles de déclin ovarien. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/rna-splicing-dysfunction-in-the-aging-ovaries/

Étude sur le potentiel de durée de vie maximale chez les mammifères : Gènes, cerveau et longévité

Par Guillaume29 mai 2025Laisser un commentaire

Une étude récente a examiné les différences de potentiel de durée de vie maximale parmi diverses espèces de mammifères. Les chercheurs ont trouvé des associations entre l’expansion de la taille des familles de gènes, le potentiel de durée de vie maximale et la taille relative du cerveau. Ils ont également étudié les caractéristiques génomiques liées à l’évolution de la durée de vie. Le potentiel de durée de vie maximale est défini comme l’âge de décès du plus vieil individu jamais enregistré dans une espèce, tant à l’état sauvage qu’en captivité, où les risques de décès dus à la prédation ou à des ressources limitées ne sont pas présents. Les facteurs biologiques intrinsèques déterminent ce potentiel, qui varie considérablement parmi les mammifères, allant de moins d’un an pour certaines espèces de musaraignes à deux cents ans pour les baleines boréales. Les différences génétiques de ces espèces ont été étudiées pour examiner les processus biologiques sous-jacents qui conduisent à de telles différences de durée de vie. Des travaux antérieurs ont identifié des changements dans les gènes liés à la réparation de l’ADN, à la régulation du cycle cellulaire, au cancer et au vieillissement chez les baleines boréales, ainsi qu’une expansion des familles de gènes associées à la réparation de l’ADN et à la suppression des tumeurs chez les éléphants. Cette étude sur les différences génétiques et les processus moléculaires connexes pourrait être utile pour le développement d’interventions de longévité. Certaines études ont exploré comment le potentiel de durée de vie maximale est influencé par des différences d’expression génique, la taille des familles de gènes et des mesures génomiques similaires. Ces études ont souligné que l’évolution de la taille des familles de gènes joue un rôle essentiel dans le potentiel de durée de vie maximale. Les familles de gènes se forment lorsqu’un gène unique est dupliqué. Dans ce cas, la copie supplémentaire a plus de liberté pour évoluer, car la copie originale produit la protéine nécessaire à l’organisme. La seconde copie peut devenir un pseudogène, accumulant tant de mutations qu’elle cesse de fonctionner correctement, ou elle peut muter pour devenir une protéine similaire à l’originale mais avec une fonction légèrement différente, donnant ainsi à l’organisme un potentiel avantage évolutif. Ce processus peut se répéter plusieurs fois, créant une famille de gènes similaires mais quelque peu différents. Des études sur les baleines boréales et les rats-taupes nus suggèrent que certaines de ces duplications sont liées à une longévité accrue de ces animaux. Dans cette étude, les chercheurs ont élargi ces observations et comparé l’impact de la taille des familles de gènes sur le potentiel de durée de vie maximale dans plusieurs espèces de mammifères. Les chercheurs ont réalisé une analyse bioinformatique de 4 136 familles de gènes dans 46 espèces de mammifères entièrement séquencées. Ils ont trouvé une association entre le potentiel de durée de vie maximale et l’expansion de 236 familles de gènes. Ils ont ensuite testé des facteurs confondants potentiels, qui peuvent influencer les résultats, tels que la taille relative du cerveau, la masse corporelle, le temps de gestation et l’âge à la maturité sexuelle. Seule la taille relative du cerveau a été trouvée pour influencer l’association entre l’expansion des familles de gènes et le potentiel de durée de vie maximale. Ces résultats sont conformes à des recherches antérieures suggérant que l’évolution de cerveaux plus gros est liée au potentiel de durée de vie maximale. Les chercheurs ont également observé que les groupes de gènes liés au potentiel de durée de vie maximale et ceux liés à la taille du cerveau contenaient également plus probablement des gènes liés aux fonctions immunitaires. Ils discutent que le système immunitaire peut avoir un impact positif sur une durée de vie plus longue de plusieurs manières, par exemple en éliminant les cellules sénescentes, les agents infectieux et potentiellement les cellules cancéreuses. Cependant, ces résultats n’ont pas d’interprétation simple, car l’analyse de sensibilité des chercheurs a indiqué que la plupart des espèces incluses dans l’étude ont un effet négligeable sur les résultats. Des effets plus importants ont été observés pour quelques espèces, suggérant que bien qu’une espèce ne soit pas à l’origine des résultats, elles peuvent être influencées par des groupes d’animaux (taxons) qui ont des valeurs extrêmes. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que l’expansion des familles de gènes associée à l’évolution du potentiel de durée de vie maximale pourrait être liée à la quantité de produit génétique disponible dans la cellule (dosage génétique) ou à la diversité des transcrits géniques. La diversité des transcrits est liée à un processus appelé épissage alternatif. Les gènes des mammifères sont construits à partir de séquences d’ADN codantes (exons) entrecoupées de séquences d’ADN non codantes (introns). Lorsque l’ADN est transcrit en ARN lors de la production de protéines, les introns sont éliminés et les exons sont reliés. Cependant, les exons ne sont pas toujours épissés dans le même ordre, et parfois, certains exons sont omis, créant des versions alternatives de protéines qui proviennent du même gène. En comparant les gènes associés au potentiel de durée de vie maximale chez l’homme avec d’autres gènes de référence, les chercheurs ont révélé des niveaux d’expression génique plus élevés et un plus grand nombre de transcrits uniques parmi les gènes associés au potentiel de durée de vie maximale. Cependant, les auteurs avertissent que ces résultats doivent également être interprétés avec prudence, car ils sont uniquement basés sur des données humaines et que de telles observations pourraient ne pas être précises pour d’autres espèces ; des études futures doivent approfondir la signification évolutive de cette observation. Les chercheurs ont rassemblé des données provenant d’études antérieures qui avaient identifié différents gènes associés au vieillissement. Ils les ont divisés en groupes de gènes liés à des processus associés au vieillissement, des gènes dont l’expression est dépendante de l’âge, des gènes manuellement curés associés au vieillissement ou à la longévité, des cibles d’interventions modifiant la longévité et des gènes associés à la durée de vie. La comparaison des gènes liés aux processus liés à l’âge avec les gènes associés au potentiel de durée de vie maximale a montré que ce dernier groupe est significativement enrichi en gènes liés à la réparation de l’ADN et à l’inflammation ; cependant, les gènes associés à l’autophagie étaient sous-représentés. Parmi les gènes dont l’expression est dépendante de l’âge, les chercheurs ont observé soit une sous-représentation parmi les gènes associés au potentiel de durée de vie maximale, soit n’ont pas trouvé de sous-représentation ou de sur-représentation, selon la base de données et si leur activité augmentait ou diminuait avec l’âge. Les gènes manuellement curés pour la sénescence cellulaire et la longévité, ainsi que les gènes qui répondent à des interventions modifiant la longévité telles que la restriction calorique et les médicaments prolongateurs de vie, étaient significativement sous-représentés parmi les gènes associés au potentiel de durée de vie maximale. Seuls les gènes ayant des variantes génétiques associées aux centenaires humains et les gènes avec une évolution protéique plus rapide dans des espèces ayant un potentiel de durée de vie maximale plus élevé étaient sur-représentés parmi les gènes associés au potentiel de durée de vie maximale. En général, il y avait un chevauchement limité entre les listes de gènes uniques de cette étude et celles d’études précédentes. Cependant, il existe un chevauchement concernant les fonctions et les processus dans lesquels ces gènes sont impliqués. Les chercheurs ont identifié ce chevauchement dans les fonctions du système immunitaire, les dommages et la réparation de l’ADN, l’apoptose, l’autophagie, la sénescence et les cibles de médicaments prolongateurs de vie. Ils concluent que « bien que différentes études puissent identifier des ensembles de gènes distincts, elles mettent souvent en lumière les mêmes voies biologiques, renforçant l’importance de ces processus dans la longévité ». Bien que cette étude ne permette pas d’établir une causalité mais seulement des associations, ses résultats aident à comprendre la base évolutive d’une durée de vie plus longue et à identifier les processus génétiques et moléculaires qui augmentent le potentiel de durée de vie maximale. Source : https://www.lifespan.io/news/why-some-mammals-live-much-longer-than-others/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=why-some-mammals-live-much-longer-than-others

L’épissage de l’ARN, le vieillissement et le potentiel du doxifluridine dans l’extension de la durée de vie

Par Guillaume10 avril 2025Laisser un commentaire

Le texte aborde le processus d’épissage de l’ARN, qui est fondamental pour la formation d’ARN à partir de séquences d’introns et d’exons dans les gènes. Ce processus d’épissage est crucial car il permet à un gène donné d’être assemblé en différentes formes d’ARN, selon les éléments qui sont inclus ou exclus. Il est également mentionné que la balance des différents ARN produits par un gène évolue avec l’âge, ce qui peut entraîner des dysfonctionnements. Dans une recherche visant à identifier des composés capables de réduire la dérégulation liée à l’âge dans l’épissage de l’ARN chez les nématodes, les chercheurs ont découvert un composé qui réussit à atteindre cet objectif et à prolonger la vie en manipulant les activités des microbes intestinaux. Cependant, la compréhension des mécanismes de cette extension de la vie prendra plus de temps que la découverte de la méthode elle-même, et il est précisé que ce composé spécifique pourrait ne pas être pertinent pour les souris ou les humains en raison des différences significatives dans le microbiome intestinal entre les animaux inférieurs et les mammifères. Les résultats de l’étude révèlent également que le vieillissement est associé à des défauts d’épissage alternatif, qui ont des implications larges sur les troubles liés à l’âge, mais que les médicaments capables de corriger ces défauts et d’étendre la durée de vie n’ont pas été systématiquement explorés. À l’aide d’un système de rapporteur d’épissage fluorescent double, les chercheurs ont effectué un dépistage à grande échelle de composés chez C. elegans et ont identifié le doxifluridine, un dérivé de fluoropyrimidine utilisé en chimiothérapie, comme un agent capable de restaurer les défauts d’épissage liés à l’âge et de prolonger la durée de vie. En combinant le séquençage de l’ADN bactérien, la protéomique, la métabolomique et un système de dépistage en trois étapes, ils ont également révélé que le métabolisme des ribonucléotides par les bactéries joue un rôle essentiel dans la conversion et l’efficacité du doxifluridine. Ce dernier augmente également la production de métabolites bactériens, tels que l’acide linoléique et l’agmatine, contribuant à prolonger la durée de vie de l’hôte. En somme, les résultats identifient le doxifluridine comme un composé prometteur pour corriger les défauts d’épissage liés au vieillissement et prolonger la durée de vie, tout en mettant en lumière l’interaction complexe entre le médicament, les bactéries et l’hôte. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/04/doxyfluridine-manipulates-gut-microbe-actitivies-to-extend-life-in-nematodes/