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Les récepteurs liés aux œstrogènes comme cibles clés pour la régulation de l’énergie musculaire

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Dans le domaine de la science de la longévité, l’un des défis majeurs est de maintenir la fonction musculaire squelettique avec l’âge. La dysfonction mitochondriale est à l’origine de la sarcopénie, des syndromes métaboliques et de la fatigue liée à l’âge. Des chercheurs de l’Institut Salk ont révélé que deux récepteurs nucléaires – ERRα et ERRγ, liés aux œstrogènes – jouent un rôle central dans la régulation de la production d’énergie mitochondriale dans les muscles. Ces découvertes, publiées dans PNAS, suggèrent que les ERR pourraient devenir des cibles essentielles pour des thérapies visant à préserver la fonction musculaire et à contrer le déclin métabolique. La dysfonction mitochondriale est un des principaux signes du vieillissement, sous-tendant une gamme de conditions dégénératives, musculaires et métaboliques. La nouvelle étude identifie ERRα et ERRγ comme des régulateurs maîtres de l’énergie mitochondriale, tant au repos qu’après un exercice, les positionnant comme des cibles de valeur pour une intervention pharmacologique. L’activation de ces récepteurs pourrait reproduire les bienfaits mitochondriaux associés à l’activité physique, offrant ainsi une voie moléculaire vers des mimétiques d’exercice, ce qui est particulièrement prometteur pour les personnes incapables de faire de l’exercice en raison de la fragilité, de blessures ou de maladies chroniques. Les chercheurs ont utilisé des modèles murins spécifiques pour démontrer que la suppression d’ERRα et d’ERRγ entraîne des défauts mitochondriaux profonds, et que même de faibles niveaux d’ERRγ peuvent préserver certaines fonctions mitochondriales. L’étude a également exploré l’interaction entre les ERR et PGC1α, un coactivateur connu pour stimuler la biogenèse mitochondriale. Les résultats suggèrent un potentiel pour des thérapies combinées, en associant les activateurs d’ERR avec d’autres agents pour améliorer les fonctions mitochondriales. Bien que des défis subsistent dans la traduction de ces découvertes en thérapies cliniques, de nouveaux composés montrent des propriétés pharmacologiques prometteuses, surmontant certaines des limites des générations précédentes. Au-delà des muscles, ERRγ est également exprimé dans des tissus énergétiques élevés comme le cerveau, où la dysfonction mitochondriale joue un rôle clé dans les maladies neurodégénératives. Les chercheurs notent qu’il existe des preuves croissantes de communication entre les muscles et le cerveau, ce qui ouvre la voie à un potentiel thérapeutique plus large pour l’activation des ERR. En fin de compte, les récepteurs liés aux œstrogènes semblent être des clés prometteuses pour traiter la faiblesse musculaire et la fatigue dans diverses maladies impliquant une dysfonction métabolique, et leur modulation pourrait restaurer force, énergie et indépendance, qui sont des éléments fondamentaux pour une vie plus longue et en meilleure santé. Source : https://longevity.technology/news/estrogen-related-receptors-emerge-as-key-to-muscle-energy/

Interactions complexes entre vieillissement, rythme circadien et risque de cancer

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Cet article de revue en libre accès examine les interactions complexes entre le vieillissement, le rythme circadien et le risque de cancer. Le cancer est largement reconnu comme une maladie liée à l’âge, et cette relation est particulièrement manifeste par l’augmentation de la charge mutationnelle dans les cellules somatiques, qui s’accroît avec l’âge. Parallèlement, la capacité de surveillance de l’organisme par le système immunitaire, qui a pour mission de détruire les cellules cancéreuses avant qu’elles ne se transforment en tumeurs, diminue également avec l’âge. En outre, la régulation du rythme circadien devient dysfonctionnelle avec l’avancée en âge, bien que les mécanismes sous-jacents soient moins bien compris que ceux relatifs au cancer. De plus, les rythmes circadiens interagissent avec le risque de cancer de manière potentiellement complexe, soulignant la nécessité de recherches supplémentaires pour mieux comprendre ces interactions. Les rythmes circadiens régulent de nombreux processus physiologiques, tels que les cycles de sommeil-éveil, la libération d’hormones, le métabolisme et la prolifération cellulaire. Les perturbations de ces rythmes ont été associées à l’initiation et à la progression des cancers, bien que les mécanismes exacts restent encore flous. Les protéines du rythme circadien interagissent physiquement avec des molécules impliquées dans les voies liées au cancer, influençant ainsi le développement tumoral. De plus, les relations entre le vieillissement et les rythmes circadiens sont également complexes. D’une part, le vieillissement réduit la résilience des rythmes circadiens, entraînant des cycles de sommeil perturbés et une capacité diminuée à synchroniser ces rythmes dans les tissus périphériques. D’autre part, la dysfonction des rythmes circadiens peut accélérer le vieillissement en compromettant des fonctions corporelles essentielles, ce qui conduit à un stress oxydatif accru. Ce stress oxydatif, causé par un déséquilibre entre la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) et la capacité de neutralisation des cellules, peut provoquer des dommages à l’ADN, une dénaturation des protéines et une peroxydation des lipides, contribuant ainsi à l’inflammation et au développement de problèmes de santé liés à l’âge. En somme, cet article souligne l’importance d’une recherche approfondie sur les mécanismes d’interaction entre le vieillissement, le rythme circadien et le cancer, afin de mieux comprendre leur impact sur la santé et le développement de maladies. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/the-interactions-between-aging-circadian-rhythm-and-cancer-risk/

Rajeunissement Cellulaire : Vers la Réversion des Effets de la Sénescence

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Les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge et contribuent à la dysfonction liée au vieillissement par leurs sécrétions inflammatoires. Une cellule devient sénescente en atteignant la limite de Hayflick sur la réplication ou en réponse à des dommages ou du stress. Dans des conditions normales, une cellule sénescente cesse de se répliquer, ce qui constitue un changement irréversible. Cependant, certaines approches ont démontré la possibilité de renverser cet aspect de l’état sénescent, soulevant la question de la pertinence de cette inversion. Les cellules sénescentes accumulent des dommages à l’ADN à leur entrée dans cet état, et certaines le deviennent pour de bonnes raisons, comme en cas de dommages potentiellement cancéreux. La possibilité de leur permettre de se répliquer à nouveau pourrait engendrer des complications. Malgré cela, des chercheurs ont exploré la réversion de la sénescence. Une étude récente a montré que la réversion de la sénescence pouvait être bénéfique : les souris impliquées dans l’étude ont vécu plus longtemps, présenté une amélioration de leur fonction et n’ont pas montré d’augmentation de l’incidence du cancer. Cela suggère que la plupart des cellules sénescentes dans un animal âgé ne sont pas sénescentes pour de bonnes raisons, et que beaucoup de leurs dommages à l’ADN peuvent être réparés à la sortie de l’état sénescent. Il semble que, comme pour la thérapie génique par télomérase, le risque accru de cancer dû à l’activation de cellules problématiques soit compensé par les améliorations de la fonction immunitaire. Les cellules sénescentes secrètent un phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), favorisant la sénescence secondaire et perturbant les fonctions tissulaires normales. Par conséquent, cibler ces cellules est devenu une stratégie prometteuse pour prolonger la durée de vie en bonne santé et retarder l’apparition des maladies liées à l’âge. Les thérapies ciblant les cellules sénescentes se divisent en deux grandes catégories : l’élimination des cellules sénescentes (senolytiques) et la suppression de la signalisation pathologique du SASP (senomorphiques). Ces stratégies ont montré des bénéfices thérapeutiques dans le vieillissement et les maladies associées, y compris l’extension de la durée de vie, l’atténuation de l’inflammation et l’amélioration de la cognition. Cependant, elles présentent également certaines limites. Bien que la stratégie senolytique puisse efficacement éliminer les cellules sénescentes lorsqu’elles sont rares, leur prévalence augmente avec l’âge, ce qui peut endommager les tissus et compromettre la fonction normale des organes. De plus, bien que la suppression du SASP ait des effets rajeunissants, elle peut entraver la surveillance immunitaire des pathogènes et des cellules cancéreuses. Il est donc crucial de développer de nouvelles stratégies de rajeunissement ciblant les cellules sénescentes pour surmonter ces défis. Dans cette étude, nous avons démontré que les exosomes dérivés de cellules souches embryonnaires humaines (hESC-Exos) ont inversé la sénescence en restaurant la capacité proliférative des cellules sénescentes in vitro. Dans des souris âgées, le traitement par hESC-Exos a remodelé le paysage prolifératif des cellules sénescentes, conduisant à un rajeunissement, comme en témoigne l’augmentation de la durée de vie, l’amélioration des performances physiques et la réduction des marqueurs de vieillissement. L’analyse a identifié miR-302b, enrichi dans les hESC-Exos, qui cible spécifiquement les inhibiteurs du cycle cellulaire Cdkn1a et Ccng2. De plus, le traitement par miR-302b a inversé l’arrêt prolifératif des cellules sénescentes in vivo, entraînant un rajeunissement sans préoccupations de sécurité sur une période d’observation de 24 mois. Ces résultats démontrent que miR-302b exosomal a le potentiel de renverser la sénescence cellulaire, offrant une approche prometteuse pour atténuer les pathologies liées à la sénescence et au vieillissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/mir-302b-rejuvenates-mice-by-allowing-senescent-cells-to-replicate-once-more/

Les mécanismes de l’ARN dans les maladies neurodégénératives : Perspectives et thérapies

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L’assemblage, le traitement et les activités des molécules d’ARN dans la cellule constituent un vaste sujet, particulièrement pertinent dans le contexte des maladies neurodégénératives. La transcription des gènes pour produire des molécules d’ARN représente la première étape de l’expression génique, et des changements significatifs dans cette expression surviennent avec l’âge. Les cellules, en tant que machines d’état, voient leur état déterminé par la production d’ARN et de protéines, influençant ainsi la fonction des tissus. Les maladies neurodégénératives, telles que la maladie d’Alzheimer, la maladie de Parkinson et d’autres maladies rares, sont des conditions courantes liées à l’âge. Ces maladies partagent des mécanismes pathologiques sous-jacents similaires, notamment la présence d’inclusions pathologiques et de mutations causales dans les protéines liant l’ARN (RBP). Des expansions répétées de séquences d’ARN ont été observées dans des maladies telles que la SLA, la démence frontotemporale et la maladie de Huntington, potentiellement responsables de neurotoxicité. Dans l’ère post-génomique, divers chemins de traitement de l’ARN et des types émergents d’ARN codants et non codants sont identifiés dans le cadre des maladies, avec des contributions potentielles à la neurodégénérescence. Des stratégies thérapeutiques ciblant l’ARN, modifiant les gènes associés aux maladies, montrent des succès significatifs. Cet article se concentre sur les mécanismes pathogènes liés à l’ARN dans les maladies neurodégénératives et les approches thérapeutiques prometteuses visant l’ARN. Il commence par explorer les différentes voies de traitement de l’ARN et les exemples de leur dérégulation dans ces maladies. Il aborde ensuite les mécanismes conduisant à la dysfonction des RBP, entraînant des dérégulations du traitement de l’ARN. Enfin, il examine les progrès réalisés dans les thérapies ciblant l’ARN. Les différentes voies de traitement de l’ARN sont souvent interconnectées, et la plupart des RBP jouent des rôles multifonctionnels à travers plusieurs étapes de traitement de l’ARN, créant des interactions significatives entre elles. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/rna-dysregulation-in-neurodegenerative-conditions/