### Traduction et résumé
Les mitochondries, considérées comme les centrales énergétiques de la cellule, sont les descendants lointains de bactéries symbiotiques. Elles possèdent leur propre petit génome circulaire, distinct de celui du noyau cellulaire. Ce génome mitochondrial est plus susceptible de subir des dommages et est moins bien réparé que le génome nucléaire. Les mutations de l’ADN mitochondrial sont jugées cruciales dans le processus de vieillissement. Des mutations de délétion peuvent créer des mitochondries défectueuses qui surpassent les mitochondries saines, conduisant à la domination d’un petit nombre de cellules dysfonctionnelles. Des mutations ponctuelles, plus courantes, sont également observées, mais les preuves sont contradictoires quant à leur contribution à la dysfonction mitochondriale liée au vieillissement. Il est donc essentiel de créer un modèle cellulaire de dommages mitochondriaux semblables à ceux observés lors du vieillissement pour mieux étudier la dysfonction qu’ils entraînent.
Les mutations hétéroplasmiques de l’ADN mitochondrial sont difficiles à étudier car l’édition du génome mitochondrial est limitée et il existe peu d’outils établis pour modifier l’hétéroplasmie in vitro. Des systèmes modèles, comme la souris « mutator » de l’ADN mitochondrial, impliquent des modifications de l’ADN mitochondrial dans de nombreux phénotypes de vieillissement. Cependant, ce modèle animal induit une grande diversité d’alterations génomiques souvent accompagnées d’une déplétion de l’ADN mitochondrial, conduisant à une perturbation plus importante que les événements d’hétéroplasmie clonale qui se produisent lors du vieillissement in vivo. La plupart des connaissances actuelles concernant l’hétéroplasmie proviennent de comparaisons entre des cellules primaires de patients présentant des mutations de l’ADN mitochondrial et des témoins, souvent avec une faible hétéroplasmie mutante et une génétique nucléaire non appariée, ou de cellules « cybrid » immortalisées, qui présentent une physiopathologie maligne limitant l’étude de l’impact de l’hétéroplasmie sur la détermination du destin cellulaire et la viabilité.
La reprogrammation des cellules somatiques en pluripotentes a montré qu’elle peut inverser certains marqueurs du vieillissement, et l’expression des facteurs de reprogrammation est proposée comme une thérapie potentielle de rajeunissement. Cependant, l’impact de l’hétéroplasmie de l’ADN mitochondrial sur ce processus n’a pas été abordé. Bien que l’hétéroplasmie des variants pathogènes de l’ADN mitochondrial soit généralement stable pour des cellules différenciées en culture, plusieurs études récentes ont établi que l’hétéroplasmie varie significativement lors de la reprogrammation de cellules primaires en cellules souches pluripotentes induites (iPSCs). Toutefois, au-delà de cette caractérisation initiale, l’impact de l’hétéroplasmie modifiée sur la fonction cellulaire, en particulier sur la capacité de rajeunissement, reste inexploré. C’est une zone clé à étudier, alors que le métabolisme mitochondrial joue un rôle crucial dans le maintien de la pluripotence et la différenciation des cellules souches.
Nous notons que la ségrégation différentielle de l’hétéroplasmie de l’ADN mitochondrial après la génération des iPSCs offre une nouvelle opportunité de comprendre l’impact des augmentations ou diminutions clonales de l’hétéroplasmie sur la fonction cellulaire. Nous émettons l’hypothèse que les iPSCs avec une hétéroplasmie accrue de l’ADN mitochondrial affichent des adaptations fonctionnelles cohérentes avec le vieillissement cellulaire. Ainsi, nous avons généré des colonies d’iPSCs à partir de trois lignées de fibroblastes primaires présentant une hétéroplasmie connue de mutations délétères de l’ADN mitochondrial et avons quantifié l’hétéroplasmie de ces mutations dans les clones résultants. Nous rapportons que les clones obtenus affichent une distribution bimodale primaire de l’hétéroplasmie des mutations. Nous avons déterminé que les iPSCs contenant un taux élevé de mutations de déletion mitochondrial exhibent des propriétés de croissance distinctes, des profils métaboliques diversifiés et une capacité de différenciation altérée, les changements de croissance et de métabolisme reflétant un sous-ensemble clé des modifications observées dans la dysfonction cellulaire et tissulaire induite par le vieillissement.
### Conclusion
Les recherches sur l’hétéroplasmie mitochondriale offrent des perspectives thérapeutiques prometteuses pour le rajeunissement cellulaire et la compréhension des mécanismes du vieillissement.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/developing-a-cell-model-of-aging-like-mitochondrial-mutational-damage/