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Le Fisetin : Un Agent Sénolytique Prometteur Contre la Sénescence Cellulaire et ses Effets sur la Fonction Endothéliale

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Les données provenant des études sur les souris montrent que le fisetin est un agent sénolytique capable de détruire sélectivement les cellules sénescentes qui s’accumulent dans les tissus avec l’âge. Les doses couramment utilisées pour les humains sont d’environ 20 mg/kg, mais les stratégies de dosage varient, allant d’un traitement unique sur quelques jours à des doses intermittentes sur plusieurs mois. Malgré les essais cliniques prévus et réalisés sur la supplémentation en fisetin, il n’existe pas encore de données publiées concernant sa capacité sénolytique chez l’homme. Actuellement, la combinaison de dasatinib et de quercétine ainsi que le traitement sénolytique développé par UNITY Biotechnology demeurent les seules options ayant des données humaines concernant l’élimination des cellules sénescentes. L’âge avancé est le principal facteur de risque des maladies cardiovasculaires (MCV), surtout en raison de la dysfonction endothéliale progressive qui l’accompagne. La sénescence cellulaire et le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) contribuent à la dysfonction endothéliale liée à l’âge en favorisant le stress oxydatif mitochondrial et l’inflammation, ce qui réduit la biodisponibilité de l’oxyde nitrique (NO). Toutefois, les modifications moléculaires des cellules endothéliales sénescentes et leur rôle dans la dysfonction endothéliale avec le vieillissement restent incomplètement compris. Cette étude vise à identifier les voies de signalisation liées à la sénescence des cellules endothéliales, les facteurs SASP dérivés des cellules endothéliales et leur impact sur la fonction endothéliale avec l’âge. La transcriptomique unicellulaire a été effectuée sur les aortes de souris jeunes (6 mois) et âgées (27 mois) avec et sans traitement sénolytique in vivo au fisetin (100 mg/kg/jour administré selon un schéma de dosage intermittent) pour caractériser la sénescence des cellules endothéliales et les changements d’expression génique. Les cellules endothéliales sénescentes ont montré une expression élevée des facteurs SASP, en particulier Cxcl12, qui a été inversée par la supplémentation en fisetin, avec des réponses également reflétées dans les concentrations circulantes de CXCL12. Le plasma provenant de souris âgées a altéré la fonction endothéliale en induisant la sénescence des cellules vasculaires, réduisant le NO, augmentant le stress oxydatif mitochondrial et favorisant la transition endothéliale-mésenchymateuse, des effets partiellement induits par CXCL12 et prévenus par le fisetin. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/09/yet-more-mouse-data-on-fisetin-as-a-senotherapeutic/

L’impact des cellules immunitaires dans le développement des plaques d’athérosclérose

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L’athérosclérose est une maladie cardiovasculaire grave, caractérisée par l’inflammation chronique des parois internes des vaisseaux sanguins et la formation de plaques d’athérome. Initialement, ces plaques se forment lorsque trop de cholestérol s’accumule dans une petite partie de la paroi d’une artère. Cette accumulation attire des cellules immunitaires, les forçant à un état inflammatoire et, finalement, à mourir, ajoutant ainsi leur masse à la plaque. Bien que les macrophages aient longtemps été considérés comme les principaux acteurs de la formation de plaques, des études récentes ont mis en évidence le rôle des cellules immunitaires CD8+ T, qui sont également présentes en quantité significative dans les plaques athérosclérotiques humaines. Les chercheurs ont cultivé des plaques d’athérosclérose humaines avec des cellules CD8+ T provenant du même patient dans un modèle de culture tissulaire 3D. Ils ont constaté que les cellules CD8+ T étaient principalement situées à proximité des nouveaux vaisseaux sanguins formés au sein des plaques. Des analyses ultérieures à l’aide de séquençage d’ARN à cellule unique et de microscopie 3D ont révélé que les cellules endothéliales de ces vaisseaux expriment de grandes quantités de la protéine de signalisation CXCL12. En bloquant le récepteur CXCR4 pour cette protéine de signalisation, les chercheurs ont observé une réduction significative de la migration des cellules CD8+ T dans les plaques d’athérosclérose. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour des stratégies thérapeutiques visant à influencer l’infiltration des cellules immunitaires dans les plaques athérosclérotiques. En résumé, la recherche actuelle se concentre sur la compréhension des mécanismes d’inflammation et de migration des cellules immunitaires, avec l’espoir de trouver des traitements efficaces pour ralentir le développement des plaques et, par conséquent, la progression des maladies cardiovasculaires. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/an-approach-to-reduce-t-cell-infiltration-into-atherosclerotic-plaques/