Étiquette : CSF1R

Modulo Bio : Une Startup Innovante dans le Traitement de la Démence Frontotemporale

Par Guillaume21 mars 2025Laisser un commentaire

Modulo Bio est une startup biotechnologique basée à San Diego, axée sur le développement de traitements pour les maladies neurodégénératives, notamment la démence frontotemporale (FTD) et la sclérose latérale amyotrophique (ALS). Récemment, elle a obtenu un investissement stratégique de 4,8 millions de dollars de la Alzheimer’s Drug Discovery Foundation (ADDF) pour faire avancer son candidat médicament, MOD 001. Ce médicament est conçu pour cibler le récepteur CSF1R, essentiel au développement et à l’activation des microglies, les cellules immunitaires du cerveau. Ces dernières jouent un rôle crucial dans la protection et la réparation des neurones, mais peuvent également contribuer à la dégénérescence neuronale si elles deviennent nuisibles. Le modèle de Modulo vise à reprogrammer ces microglies vers un état protecteur, ce qui pourrait potentiellement arrêter ou inverser la progression de la maladie. Le financement reçu permettra à Modulo de mener des études précliniques et de préparer des essais cliniques pour tester MOD 001 sur des humains. Le PDG de Modulo, Michael Horowitz, souligne que l’approbation de l’ADDF valide leur approche axée sur la neuroinflammation dans les troubles cérébraux dégénératifs. L’ADDF, qui soutient l’accélération du développement de traitements contre Alzheimer et des démences associées, voit également un potentiel dans l’approche innovante de Modulo. En intégrant des cellules dérivées de patients atteints de maladies neurodégénératives dans des modèles expérimentaux, Modulo utilise une technologie de cellules souches avancée pour étudier le comportement des microglies. Une partie essentielle de leur plateforme est la capacité de générer un ’empreinte neuroimmune’ dérivée de l’IA de la maladie, permettant d’identifier des motifs dans le comportement des microglies en relation avec la progression de la maladie. Grâce à des capacités d’apprentissage automatique, la startup analyse des ensembles de données complexes afin de déterminer comment différents états de microglies influencent la santé cérébrale. Le processus de découverte de médicaments de Modulo se concentre sur l’identification de composés capables d’améliorer la neuroprotection des microglies, avec l’objectif de développer des médicaments qui les incitent à adopter un état protecteur. Source : https://longevity.technology/news/modulo-bio-lands-4-8m-addf-investment-to-advance-innovative-dementia-drug/

Impact de la Déplétion Partielle des Microglies sur la Plasticité Synaptique et la Performance Cognitive chez les Souris Vieillissantes

Par Guillaume25 février 2025Laisser un commentaire

Les microglies sont des cellules immunitaires innées du cerveau, comparables aux macrophages dans d’autres parties du corps. Elles jouent un rôle crucial dans la défense contre les pathogènes, l’élimination des cellules endommagées, le nettoyage des débris, et l’assistance à certaines fonctions des réseaux neuronaux. Avec l’âge, les microglies ont tendance à adopter un comportement inflammatoire accru, ce qui peut entraîner des inflammations chroniques nuisibles à la structure et à la fonction des tissus cérébraux. Cette réaction maladaptive est en partie due à des niveaux croissants de déchets moléculaires, comme des agrégats protéiques caractéristiques des conditions neurodégénératives. En outre, des dysfonctionnements mitochondriaux au sein des microglies peuvent également contribuer à ces problèmes liés à l’âge.

Une approche pour réduire l’inflammation dans le cerveau consiste à inhiber le récepteur du facteur de stimulation des colonies 1 (CSF1R), ce qui entraîne la mort des microglies et des macrophages. Un médicament anticancéreux, le pexidartinib (ou PLX-3397), a montré une efficacité dans ce domaine. Il a été observé que la dose nécessaire pour éliminer les microglies est bien inférieure à celle utilisée pour traiter les patients atteints de cancer, ce qui entraîne des effets secondaires plus gérables. De plus, après le traitement, la population de microglies et de macrophages se régénère à partir de populations progénitrices en quelques semaines. Des études animales sur la neurodégénérescence et le vieillissement cérébral ont démontré que ce traitement réduisait le nombre de microglies inflammatoires, diminuait l’inflammation dans le cerveau et améliorait la fonction cognitive.

Une recherche récente a examiné l’effet d’une réduction partielle des microglies avec le PLX-3397, visant à obtenir des bénéfices similaires à ceux observés lors de l’ablation totale des microglies. Des souris âgées ont été traitées pendant six semaines, ce qui a réduit le nombre de microglies dans l’hippocampe et le cortex retrosplénial à des niveaux comparables à ceux observés chez les jeunes souris. Ce traitement a également amélioré la plasticité synaptique et les performances cognitives. Bien que le traitement n’ait pas modifié le nombre ou l’intensité totale des réseaux périneuronaux dans l’hippocampe, il a altéré leur structure fine et a augmenté l’expression de certaines protéines synaptiques. En ciblant le CSF1R, cette étude suggère une stratégie sûre et efficace pour stimuler les fonctions synaptiques et cognitives dans le cerveau vieillissant. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/partial-depletion-of-microglia-in-the-brain-improves-cognitive-function-in-aged-mice/

Rôle des Microglies dans la Maladie d’Alzheimer et leur Renouvellement : Une Étude des Dynamiques Impliquées

Par Guillaume8 janvier 2025Laisser un commentaire

Les microglies sont des cellules immunitaires innées du système nerveux central, analogues aux macrophages dans le reste du corps. Elles jouent un rôle crucial dans l’entretien des tissus et la défense contre les pathogènes. Les microglies adoptent des comportements appelés polarisation, avec deux formes principales : les microglies M1, qui sont inflammatoires et chassent les pathogènes, et les microglies M2, qui sont anti-inflammatoires et participent à la maintenance des tissus. Un excès de microglies inflammatoires est associé à des réponses inadaptées du système immunitaire, contribuant ainsi au vieillissement cérébral. Des méthodes de destruction sélective des microglies, comme l’utilisation de pexidartinib (PLX3397), permettent de réduire la population de microglies. Après l’arrêt du traitement, une nouvelle population de microglies émerge, généralement avec moins de comportements inflammatoires inadaptés. Cela a conduit les chercheurs à tester le nettoyage des microglies comme base pour des thérapies dans des modèles animaux de diverses conditions neurodégénératives. Les résultats sont généralement positifs, bien que des résultats moins satisfaisants aient été observés dans des modèles murins de la maladie d’Alzheimer. Les microglies jouent un rôle clé dans le neurodéveloppement et la plasticité, ainsi que dans la pathogénie de nombreux troubles neurodéveloppementaux et neurodégénératifs. En ce qui concerne la maladie d’Alzheimer, des facteurs de risque génétiques sont souvent liés aux récepteurs immunitaires exprimés par les microglies, ce qui les positionne comme des cibles importantes pour les thérapies modifiant la maladie. Toutefois, la fonction des microglies dans un environnement neuroinflammatoire chronique est complexe. Par exemple, l’élimination des microglies via l’inhibition du récepteur CSF1R peut réduire la formation de plaques lorsqu’elle est administrée tôt, mais pas lors des stades avancés de la pathologie amyloïde. Certaines études suggèrent que la perte tardive de microglies pourrait améliorer les fonctions cognitives, tandis que d’autres montrent une augmentation des dégâts neuritiques associés aux plaques. Plutôt que d’éliminer les microglies, leur renouvellement par déplétion suivi de repopulation est une stratégie prometteuse. Les microglies adultes peuvent rapidement restaurer leur niche après l’élimination, ce qui est bénéfique dans les modèles de lésion et le vieillissement. Cependant, dans le contexte de la maladie d’Alzheimer, aucune amélioration des fonctions cognitives ou de la pathologie amyloïde n’a été observée. La recherche a donc cherché à comprendre les effets dynamiques de la déplétion suivie de la repopulation des microglies sur leur fonction et la charge de plaques amyloïdes à différents stades de la pathologie amyloïde. L’inhibition du CSF1R par PLX3397 a été administrée à des souris 5xFAD, et les dynamiques microglies-plaques ont été suivies par imagerie in vivo. Bien qu’une amélioration transitoire de la charge en plaques ait été notée, cette amélioration n’a pas perduré. Cependant, les microglies repopulées à des stades intermédiaires à avancés semblent conserver une sensibilité accrue aux signaux noradrénergiques, souvent considérés comme anti-inflammatoires. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/clearance-of-microglia-produces-only-a-transient-reduction-in-amyloid-in-a-mouse-model-of-alzheimers-disease/

Rôle des microglies dans la pathologie et le traitement de la maladie d’Alzheimer

Par Guillaume8 janvier 2025Laisser un commentaire

Les microglies constituent des cellules immunitaires innées du système nerveux central (SNC), semblables aux macrophages présents dans d’autres parties du corps. Elles participent à l’entretien des tissus et à la défense contre les pathogènes. Les microglies adoptent différents comportements appelés polarisation, les deux principales étant M1, pro-inflammatoire et orientée vers la chasse aux pathogènes, et M2, anti-inflammatoire et impliquée dans la maintenance des tissus. Une augmentation des microglies inflammatoires est considérée comme une réponse maladaptive du système immunitaire inné, souvent liée au vieillissement du cerveau. Des recherches sont menées pour explorer comment la déplétion et la repopulation des microglies peuvent influencer les pathologies amyloïdes, notamment dans le cadre de la maladie d’Alzheimer. Un des moyens de détruire sélectivement les microglies est l’utilisation du pexidartinib (PLX3397), un médicament qui inhibe l’activité du récepteur CSF1R, entraînant la mort des microglies. Après l’arrêt du traitement, la population de microglies se rétablit en quelques semaines, et les nouvelles microglies montrent moins de traits maladaptatifs que les anciennes. Cela a permis aux chercheurs de tester la clairance des microglies comme base thérapeutique dans des modèles animaux de diverses conditions neurodégénératives. Les résultats sont généralement positifs, mais dans le cadre de la maladie d’Alzheimer, les résultats ne sont pas aussi favorables que prévu. Les microglies jouent un rôle clé dans le neurodéveloppement et la plasticité, ainsi que dans la pathogenèse de divers troubles neurodéveloppementaux et neurodégénératifs. Dans la maladie d’Alzheimer, les facteurs génétiques de risque sont souvent liés à des récepteurs immunitaires exprimés par les microglies, ce qui en fait des cibles importantes pour des thérapies modifiant la maladie. Cependant, dans l’environnement neuroinflammatoire chronique de la maladie d’Alzheimer, le rôle des microglies est complexe. L’inhibition du CSF1R, qui est crucial pour la survie et la prolifération des microglies, a réduit la formation de plaques lorsqu’elle est administrée tôt, mais pas lors de pathologies amyloïdes avancées. Bien que certaines études aient montré que la perte tardive de microglies améliore l’apprentissage et la mémoire, d’autres ont démontré qu’elle augmentait également les dommages neuritiques associés aux plaques. Une autre stratégie prometteuse consiste à renouveler les microglies par déplétion suivie de repopulation. Les microglies adultes peuvent rapidement reconstituer leur niche en une semaine après le retrait de l’inhibiteur de CSF1R, restaurant leur morphologie et leurs fonctions physiologiques. Dans plusieurs modèles de blessures et de vieillissement, les microglies repopulées se sont révélées bénéfiques pour promouvoir la récupération cérébrale et inverser les déficits neuronaux liés à l’âge. Cependant, dans le cadre de la maladie d’Alzheimer, aucune amélioration n’a été observée concernant la pathologie amyloïde ou la fonction cognitive chez les souris transgéniques âgées présentant à la fois des pathologies amyloïdes et tau. En revanche, un renouvellement précoce des microglies a été suggéré pour partiellement corriger les déficits cognitifs en restaurant le phénotype homéostatique des microglies. Cette étude vise à définir les effets dynamiques de la déplétion des microglies suivie de leur repopulation sur la fonction des microglies et la charge en plaques amyloïdes à différents stades de la pathologie amyloïde. Nous avons administré l’inhibiteur CSF1R PLX3397 chez des souris 5xFAD et suivi la dynamique microglies-plaques avec imagerie in vivo. Nous avons révélé une amélioration temporaire de la charge en plaques qui s’est produite pendant les périodes de déplétion ou de repopulation en fonction de l’âge de l’animal. Il est intéressant de noter que, bien que l’amélioration de la charge en plaques n’ait pas persisté à long terme, les microglies repopulées pendant les stades de pathologie intermédiaire à avancée semblaient conserver ou augmenter leur sensibilité au signal noradrénergique, qui est généralement considéré comme anti-inflammatoire. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/clearance-of-microglia-produces-only-a-transient-reduction-in-amyloid-in-a-mouse-model-of-alzheimers-disease/