Étiquette : Cellules souches

Restauration des cellules souches vieillissantes : Une nouvelle approche pour les thérapies régénératives

Des chercheurs ont découvert que cultiver des cellules vieillissantes dans un milieu jeune les amène à se comporter et à fonctionner plus comme des cellules jeunes, ce qui suggère une nouvelle méthode pour créer des thérapies basées sur les cellules souches. Les cellules souches mésenchymateuses (CSM), capables de se différencier en plusieurs types cellulaires fonctionnels, étaient initialement considérées comme immunisées contre le système immunitaire de l’hôte. Cependant, des expériences récentes ont montré que cette immunité était illusoire et que leurs contributions étaient plutôt dues à leurs effets bénéfiques de signalisation, car ces cellules ont une durée de vie limitée face à un système immunitaire hostile. Pour éviter les risques liés aux cellules allogéniques, il serait idéal d’utiliser des cellules provenant des patients eux-mêmes. Néanmoins, les cellules prélevées sur des patients âgés sont affectées par le vieillissement, et les restaurer à leur état juvénile représente un défi. Dans une étude, les chercheurs ont cultivé des CSM dérivées de tissus adipeux de personnes de plus de 65 ans dans un milieu ECM Plus, composé de cellules souches trouvées dans le liquide amniotique humain. Ce milieu contient divers collagènes, glycoprotéines et protéines de base faisant partie du niche des cellules souches. En utilisant des cellules de la gelée de Wharton comme témoins jeunes, ils ont observé que les CSM âgées cultivées sur ECM Plus présentaient moins de marqueurs de sénescence, un marqueur accru de la jeunesse, des télomères plus longs et moins de signes de stress oxydatif par rapport à celles cultivées sur plastique de culture. De plus, la prolifération était augmentée dans le groupe ECM Plus, qui a produit plus d’unités formant des colonies et a montré une capacité accrue à se différencier en divers types cellulaires, y compris des chondrocytes, des cellules souches neurales, des adipocytes et des ostéoblastes. Les cellules cultivées dans ECM Plus ont également généré davantage d’ostéoblastes capables de créer plus d’os tout en étant moins susceptibles de se transformer en adipocytes. Les chercheurs ont également étudié la réponse des cellules à un environnement inflammatoire, découvrant que celles cultivées sur ECM Plus produisaient davantage de facteurs anti-inflammatoires en présence de TNF-α. En ce qui concerne la fonction mitochondriale et l’expression génique, les CSM cultivées dans ECM Plus montraient des caractéristiques plus juvéniles, avec moins de fuite de protons et une respiration plus efficace. Les bénéfices étaient également observés dans l’expression génique, avec des différences significatives entre les groupes ECM Plus et TCP. Les résultats suggèrent qu’un milieu de culture approprié pourrait être la clé pour utiliser efficacement des traitements dérivés des patients plutôt que des cellules allogéniques potentiellement dangereuses. Cependant, ces études étant uniquement cellulaires, des travaux futurs in vivo seront nécessaires pour évaluer pleinement les capacités des cellules cultivées de cette manière. Source : https://www.lifespan.io/news/a-better-extracellular-matrix-makes-aged-cells-act-youthful/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=a-better-extracellular-matrix-makes-aged-cells-act-youthful

FOXO3 et son rôle dans la régénération cellulaire et la longévité : résultats prometteurs chez les singes âgés

Le gène FOXO3 est reconnu comme un régulateur clé de la longévité, de la résistance au stress et du maintien des cellules souches. Des variantes de ce gène sont associées à une longévité accrue, probablement en raison d’une distribution modifiée des différentes formes de la protéine FOXO3. Une étude récente a permis d’ingénier une lignée cellulaire humaine pluripotente en modifiant favorablement la séquence de FOXO3, ce qui a permis de différencier ces cellules en cellules progénitrices mésenchymateuses. Lors de l’injection de ces cellules dans des singes âgés, une amélioration générale de la santé et des fonctions a été observée, semblable à celle d’une thérapie par cellules souches. Cependant, les mécanismes sous-jacents à ces effets bénéfiques restent incertains, bien que la suppression de l’inflammation chronique liée à l’âge soit suggérée comme un facteur clé. En effet, la plupart des cellules transplantées meurent rapidement, et les effets positifs proviennent principalement des signaux qu’elles produisent, modifiant temporairement le comportement des cellules natives. L’issue la plus fiable observée est une réduction de l’inflammation.

Dans un effort pionnier pour reprogrammer les circuits génétiques liés au vieillissement, des chercheurs ont introduit des mutations phospho-null (S253A et S315A) dans le locus FOXO3. Cela a permis de générer des cellules souches embryonnaires humaines qui, lors de leur différenciation en cellules mésenchymateuses, ont donné naissance à des cellules progénitrices dotées d’une résilience accrue au stress et d’une capacité de renouvellement autonome, désignées sous le nom de cellules résistantes à la sénescence (SRCs).

L’administration intraveineuse de SRCs à des singes cynomolgus âgés sur une période de 44 semaines a entraîné une série de changements réparateurs. Comparées aux cellules mésenchymateuses de type sauvage, les SRCs ont inversé plus efficacement les modifications liées à l’âge dans le cerveau, le système immunitaire, les os, la peau et les tissus reproducteurs. Des évaluations multi-modales, incluant des analyses comportementales, histologiques, transcriptomiques et méthylomiques, ont systématiquement indiqué un renversement de l’âge biologique.

Il est à noter que les singes traités aux SRCs ont montré une amélioration de la fonction cognitive, une restauration de l’architecture corticale et une connectivité hippocampique améliorée. La densité osseuse a augmenté, la dégénérescence parodontal a été atténuée, et les profils transcriptionnels des cellules immunitaires ont évolué vers un état juvénile. Au niveau moléculaire, les horloges d’âge transcriptomiques ont montré un renversement moyen de 3,34 ans grâce aux SRCs, tandis que les horloges de méthylation de l’ADN ont corroboré ces effets dans plusieurs tissus. De plus, une restauration de la santé du système reproducteur a été observée. Chez les singes mâles et femelles, le traitement par SRCs a réduit les marqueurs sénescents, amélioré la préservation des cellules germinales et inversé l’horloge de vieillissement transcriptionnelle dans les ovaires et les testicules. L’analyse transcriptomique unicellulaire a révélé que les ovocytes, les cellules granulosa et les cellules germinales testiculaires ont particulièrement bien répondu, se rajeunissant jusqu’à 5-6 ans. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/08/mesenchymal-progenitor-cells-with-modified-foxo3-improve-health-in-aged-monkeys/

Les développements récents en biotechnologies de rajeunissement – Juillet 2025

En juillet, le domaine des biotechnologies de rajeunissement a connu de nombreux développements, notamment avec la tenue du Sommet sur la longévité de 2025 à Dublin, où les dernières recherches et actualités ont été partagées. Des entretiens avec des experts tels que le Dr David Furman, qui a étudié l’inflammation et le vieillissement, ainsi que Gabriel Cian, fondateur du Forum sur la longévité de 2060, ont mis en lumière les innovations et les opportunités dans le secteur. De plus, des analyses ont été menées sur des projets novateurs à San Francisco, où un bâtiment devient un centre pour les technologies de longévité, d’IA et de robotique. Les recherches récentes ont révélé des mécanismes de régénération tissulaire chez les mammifères, les effets d’un vaccin anti-âge sur des souris, et des liens entre des marqueurs cellulaires et le bien-être physique. D’autres études ont exploré les promesses de la correction du métabolisme du sucre contre la démence, des caractéristiques du vieillissement des cellules souches, ainsi que des similitudes moléculaires entre le tabagisme et le vieillissement. Les recherches sur les thérapies géniques, les cellules souches et les interventions pharmacologiques ont également été mises en avant, avec des résultats prometteurs pour la prévention de maladies liées à l’âge. Le mois a été marqué par des annonces importantes, comme l’accord de recherche entre Chugai et Gero, et le lancement d’un fonds de longévité de 40 millions de dollars par Immortal Dragons. Enfin, la ville de Madrid se prépare à devenir la capitale européenne de la longévité avec un sommet international prévu. Source : https://www.lifespan.io/news/rejuvenation-roundup-july-2025/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=rejuvenation-roundup-july-2025

Impact du vieillissement sur la régénération musculaire : rôle des macrophages et de la sélénoprotéine P

Le vieillissement a un impact négatif sur la régénération musculaire pour des raisons qui ne sont pas complètement comprises. Cette incompréhension découle en partie du fait que la régénération musculaire implique un ensemble complexe d’interactions entre différents types de cellules, dont les comportements évoluent au fil du temps en réponse aux blessures. Il est bien établi que le vieillissement altère l’activité des cellules souches musculaires, modifie les niches où résident ces cellules, et perturbe le comportement des cellules immunitaires. Les mécanismes de cette dégradation sont encore mal connus, mais il existe des points de départ pour la recherche. Par exemple, l’inflammation chronique liée à l’âge peut interférer avec la signalisation inflammatoire normale qui suit une blessure. Les chercheurs cherchent à identifier les mécanismes réglementaires spécifiques qui entraînent des réactions inadaptées des cellules dans les muscles âgés blessés, avec pour objectif le développement de thérapies ciblant ces mécanismes. Ces approches ne réparent pas les dommages sous-jacents, mais peuvent atténuer la réponse à ces dommages. Un article récent illustre ce type de recherche, en soulignant comment les macrophages dans les muscles âgés sont altérés, ce qui réduit leur capacité de régénération. Il a été observé qu’il y a une réduction de la sélénoprotéine P dans ces macrophages, et des expériences visant à inhiber ou à stimuler les niveaux de cette protéine montrent que cela peut respectivement diminuer ou augmenter la capacité régénérative. Cependant, le rôle de la sélénoprotéine P dans la biologie cellulaire n’est pas bien compris, bien qu’elle soit considérée comme une molécule antioxydante. L’article conclut que le vieillissement des cellules du niche des cellules souches musculaires est asynchrone et établit la sélénoprotéine P comme un facteur clé du déclin de la régénération musculaire liée à l’âge. En résumé, le vieillissement entraîne des modifications tant intrinsèques qu’extrinsèques qui affectent la régénération musculaire, rendant nécessaire une meilleure compréhension des interactions cellulaires et des mécanismes moléculaires en jeu. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/age-related-loss-of-selenoprotein-p-in-macrophages-impairs-muscle-regeneration/

Lutte contre le Vieillissement : Nouvelles Perspectives et Avancées Scientifiques

Le site Fight Aging! se consacre à la publication de nouvelles et de commentaires sur l’objectif d’éradiquer les maladies liées à l’âge, en contrôlant les mécanismes du vieillissement grâce à la médecine moderne. Le bulletin hebdomadaire est envoyé à des milliers d’abonnés intéressés par ces thématiques. Le fondateur de Fight Aging!, Reason, propose également des services de conseil stratégique pour les investisseurs et les entrepreneurs dans le domaine de l’industrie de la longévité. Le contenu comprend des articles de recherche sur divers sujets, tels que l’exposition à la microgravité comme modèle de vieillissement, la santé cardiovasculaire des chasseurs-cueilleurs âgés, et l’impact des métabolites du microbiome intestinal sur l’athérosclérose. Des études montrent que l’exposition à la microgravité peut provoquer des changements dans la fonction cellulaire et tissulaire similaires à ceux du vieillissement. Des populations de chasseurs-cueilleurs, comme les Tsimane, présentent une meilleure santé cardiovasculaire et des niveaux de rigidité artérielle plus faibles par rapport à des populations urbaines. D’autres recherches explorent le rôle de métabolites comme l’imidazole propionate dans le développement de plaques athéroscléreuses. Des études sur les exosomes de cellules souches montrent leur potentiel pour améliorer la mitophagie dans la peau photo-vieillie. Le vieillissement des cellules souches et les niches cellulaires sont également examinés, mettant en lumière les obstacles à la régénération. Des initiatives comme le programme FRONT de l’ARPA-H visent à développer des tissus cérébraux de remplacement. En outre, la recherche sur la régénération cardiaque chez les poissons-zèbres pourrait offrir des perspectives pour la médecine régénérative humaine. Des études sur la restriction calorique montrent des effets bénéfiques sur le vieillissement cérébral, tandis que l’exercice précoce améliore la santé sans allonger la durée de vie. Les avancées dans les thérapies CAR-T et la compréhension des mécanismes moléculaires du vieillissement ouvrent des voies pour de nouvelles interventions. La discussion sur la nature du vieillissement en tant que maladie continue, soulignant la nécessité d’une réglementation médicale éclairée. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/fight-aging-newsletter-july-28th-2025/

Comprendre les Effets du Gène DNMT3A sur la Prolifération Cellulaire et la Sénescence

Les chercheurs publiant dans la revue Cell Stem Cell ont étudié la fonction du gène DNMT3A et ont découvert qu’il a des effets étendus au-delà de la méthylation. La l’hématopoïèse clonale (CH), qui se produit lorsque les cellules souches créent un grand nombre de cellules avec la même mutation, est liée aux cancers du sang. DNMT3A est le gène le plus souvent muté dans la CH et a été directement associé au cancer. Bien que DNMT3A ait été décrit comme une enzyme méthyltransférase en raison de sa fonction dans les cellules souches embryonnaires, des preuves suggèrent que cette fonction peut ne pas être pertinente dans le contexte de CH, du cancer et d’autres maladies liées à l’âge. Les chercheurs ont donc voulu savoir ce que ce gène fait réellement chez les organismes adultes. Dans leurs expériences, ils ont observé que les variantes déficientes en méthylation de DNMT3A avaient toujours des effets forts. En utilisant la transduction lentivirale pour surexprimer le gène Dnmt3L avec Dnmt3a dans des cellules souches hématopoïétiques dérivées de souris, ils ont constaté des différences significatives de méthylation. Les cellules qui n’exprimaient pas DNMT3A se reproduisaient de manière incontrôlée, créant beaucoup plus d’unités formant des colonies. Les chercheurs ont ensuite créé des variants de DNMT3A ayant une activité de méthylation altérée, et ils ont déterminé que les effets de DNMT3A n’étaient pas dus à la méthylation. Des expériences supplémentaires ont montré que la perte de DNMT3A était liée à des télomères plus longs chez les souris, et que cela se reproduisait également dans les cellules transplantées. Les cellules sans DNMT3A ont continué à proliférer malgré des signaux de sénescence dus à une courte longueur des télomères, et cela n’était pas lié à la méthylation. Les résultats de cette étude éclairent des faits clés sur la sénescence cellulaire et la prolifération, suggérant que la croissance incontrôlée pourrait être plus dangereuse dans le contexte du vieillissement que la sénescence non désirée. L’étude pourrait être suivie par des recherches visant à restaurer DNMT3A pour stopper l’expansion clonale des cellules mutées. Source : https://www.lifespan.io/news/a-gene-that-keeps-cells-under-control/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=a-gene-that-keeps-cells-under-control

L’impact des exosomes dérivés de cellules souches sur le photo-vieillissement de la peau

Le vieillissement est un processus complexe caractérisé par l’accumulation de dommages cellulaires et tissulaires, ainsi que par les dysfonctionnements qui en résultent. Bien que les dommages liés au vieillissement se produisent indépendamment de l’environnement, les expositions environnementales peuvent également contribuer à ces dommages, donnant l’impression d’un vieillissement accéléré. L’exposition aux rayons ultraviolets (UV), qui provoque le photo-vieillissement de la peau, est un exemple d’impact environnemental sur le vieillissement. Les rayons UV engendrent des espèces réactives de l’oxygène (ROS) qui accélèrent la dégradation du collagène et de l’élastine, entraînant des symptômes de photo-vieillissement tels que les rides et la perte d’élasticité. Pour atténuer l’impact du vieillissement, une approche consiste à stimuler les processus de maintenance cellulaire, notamment par l’augmentation de l’autophagie, qui permet aux cellules d’éliminer les composants endommagés. La mitophagie, une forme d’autophagie ciblant les mitochondries défectueuses, joue un rôle crucial dans cette stratégie. Une étude a démontré que les exosomes dérivés de cellules souches adipeuses humaines (hADSC) peuvent réduire les dommages à l’ADN mitochondrial (mtDNA) et améliorer le photo-vieillissement de la peau en favorisant la mitophagie médiée par PINK1/Parkin. Les exosomes, qui sont des vésicules extracellulaires riches en acides nucléiques et en protéines, représentent une alternative prometteuse aux thérapies par cellules souches, car ils éliminent le risque de rejet immunitaire. Dans cette étude, les fibroblastes dermiques humains et des souris nude exposées à des UVB ont montré une augmentation des cellules sénescentes et des niveaux de ROS, mais ces effets étaient atténués par le traitement avec des exosomes hADSC. Les niveaux de PINK1 et de Parkin ont également été significativement augmentés après traitement. En conclusion, les exosomes hADSC peuvent atténuer le photo-vieillissement en favorisant la mitophagie, réduisant ainsi la délétion de l’ADN mitochondrial et le stress oxydatif. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/stem-cell-exosomes-improve-mitophagy-in-photoaged-skin/

Restauration de la fonction cérébrale : Le programme FRONT de l’ARPA-H

Des études sur les formes de cancer du cerveau et d’autres dommages progressifs lents à certaines régions du cerveau ont démontré que l’information stockée dans au moins certaines parties du cerveau peut se déplacer. Les parties non endommagées du cerveau peuvent être réutilisées en réponse à des dommages. Cela signifie qu’il est en principe possible d’introduire des tissus nouveaux et fonctionnels dans certaines parties du cerveau vivant et de s’attendre à ce que ce tissu devienne utilisé et utile avec le temps, remplaçant ainsi le tissu endommagé. Les chercheurs se concentrent initialement sur le néocortex, l’une des zones les plus plastiques du cerveau. Le plus grand défi est d’être capable de concevoir un tissu néocortical approprié pour la transplantation, en le cultivant à partir des propres cellules d’un patient. L’Advanced Research Projects Agency for Health (ARPA-H), une agence au sein du Département de la santé et des services sociaux des États-Unis, a récemment dévoilé son programme révolutionnaire, le Functional Repair of Neocortical Tissue (FRONT), une initiative transformative visant à restaurer la fonction cérébrale. Le néocortex, la plus grande partie du cerveau, est essentiel pour la perception sensorielle, le contrôle moteur et la prise de décision. Les dommages à cette zone, dus à des conditions telles que les AVC, les blessures traumatiques ou la neurodégénération, comme la maladie d’Alzheimer, ont longtemps entraîné des dommages irréversibles, laissant les individus dépendants de thérapies coûteuses ou de soignants. Le programme FRONT vise à changer cela, en utilisant des principes neurodéveloppementaux de pointe et la technologie des cellules souches pour régénérer le tissu cérébral et restaurer les fonctions perdues. FRONT travaillera à développer une thérapie curative pour plus de 20 millions d’adultes américains souffrant de dommages chroniques au néocortex causés par des AVC, de la neurodégénération et des traumatismes, offrant des traitements qui changent la vie de ces individus. Le programme FRONT s’étendra sur cinq ans, avec des indicateurs de performance stricts et un accent sur la préparation des essais cliniques sur l’homme. ARPA-H sollicitera des propositions dans le cadre de son appel à solutions innovantes dans deux domaines clés : la génération de tissus de greffe et les procédures de greffe pour la récupération fonctionnelle du cerveau. ARPA-H encourage la collaboration entre experts de différentes disciplines pour atteindre les objectifs ambitieux du programme. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/arpa-h-launches-program-to-develop-replacement-brain-tissue/

La régénération cardiaque : ce que les poissons-zèbres nous apprennent

Certain espèces, telles que les salamandres et les poissons-zèbres, possèdent la capacité de réactiver des programmes de développement embryonnaire après une blessure afin de régénérer des membres et même des parties majeures d’organes vitaux. Les mammifères partagent également cette capacité de développement embryonnaire, ce qui suscite l’espoir que tous les mécanismes biochimiques nécessaires à la régénération complète des organes existent encore chez les mammifères adultes, mais sont simplement réprimés d’une certaine manière. Les chercheurs explorent la régénération exceptionnelle d’espèces comme les poissons-zèbres pour découvrir des mécanismes de contrôle qui pourraient être manipulés afin de déclencher la même régénération exceptionnelle chez les humains et d’autres mammifères. Cependant, il reste à voir combien de temps cela prendra et si les options seront aussi simples qu’espéré.

Les humains ne peuvent pas régénérer le muscle cardiaque endommagé par la maladie, mais les scientifiques savent depuis longtemps que certains animaux, comme les poissons-zèbres, peuvent le faire. Le cœur est composé de différents types de cellules, y compris celles qui forment le muscle, les nerfs et les vaisseaux sanguins. Environ 12 à 15 % des cellules cardiaques chez les poissons-zèbres proviennent d’une population spécifique de cellules souches appelées cellules de la crête neurale. Les humains possèdent des cellules de la crête neurale analogues, qui donnent naissance à divers types de cellules dans presque tous les organes du corps. Pour une raison quelconque, les poissons-zèbres et quelques autres animaux conservent la capacité de reconstruire des tissus dérivés de la crête neurale à l’âge adulte, tandis que les humains ont perdu cette capacité. Ces animaux ne se contentent pas de réparer les tissus endommagés. Dans le cœur, les cellules autour d’une blessure retournent à un état indifférencié, puis passent de nouveau par le développement pour produire un nouveau muscle cardiaque, ou cardiomyocytes.

Dans une recherche récemment rapportée, les scientifiques ont utilisé la génomique à cellule unique pour profiler tous les gènes exprimés par les cellules de la crête neurale en développement chez les poissons-zèbres qui vont se différencier en cellules musculaires cardiaques. Ils ont ensuite reconstitué les gènes exprimés après avoir coupé environ 20 % du ventricule cardiaque du poisson. Cette procédure ne semblait pas affecter le poisson, et après environ 30 jours, leurs cœurs étaient de nouveau entiers. En éliminant des gènes spécifiques avec CRISPR, ils ont identifié un certain nombre de gènes essentiels à la réactivation après une blessure, tous utilisés durant le développement embryonnaire pour construire le cœur. Un gène en particulier, appelé egr1, semble activer le circuit en premier et peut déclencher les autres, suggérant un rôle potentiel dans la régénération. Les chercheurs ont également identifié les activateurs qui activent ces gènes. Les activateurs sont des cibles prometteuses pour les thérapies basées sur CRISPR, car ils peuvent être manipulés pour augmenter ou diminuer l’expression du gène. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/further-exploration-of-the-biochemistry-of-zebrafish-heart-regeneration/

Vers une Médecine de la Longévité : Innovations et Défis

Le site Fight Aging! se consacre à la publication de nouvelles et de commentaires sur les avancées concernant l’élimination des maladies liées à l’âge, en visant à maîtriser les mécanismes du vieillissement grâce à la médecine moderne. Sa newsletter hebdomadaire est diffusée à des milliers d’abonnés intéressés. Le fondateur, Reason, propose également des services de conseil stratégique aux investisseurs et entrepreneurs dans l’industrie de la longévité. Les publications incluent des études sur des sujets variés tels que la transplantation de cellules souches neurales, les recherches précliniques sur le vieillissement, le rôle des microglies sénescentes dans la destruction des synapses, ainsi que l’impact de la psilocybine en tant que médicament potentiel contre le vieillissement. La recherche sur les cellules souches neurales montre qu’elles peuvent favoriser la remyélinisation dans des modèles murins de démyélinisation, ce qui pourrait offrir des perspectives pour traiter des maladies comme la sclérose en plaques. Cependant, les études précliniques sur les interventions anti-vieillissement souffrent d’un manque de standardisation et d’une qualité variable, ce qui complique les comparaisons et l’établissement de conclusions robustes. D’autres sujets abordés incluent les effets de la psilocybine sur la longévité, le rôle de la rapamycine dans la santé des personnes âgées, et l’importance d’un microbiome intestinal équilibré pour atténuer le vieillissement. La recherche met également en lumière des marqueurs biologiques comme les horloges épigénétiques GrimAge, qui prédisent la mortalité, ainsi que l’impact de choix de mode de vie sur la santé cérébrale. En examinant les mécanismes de la sénescence cellulaire, les chercheurs cherchent des thérapies pour restaurer la fonction tissulaire et améliorer la qualité de vie des personnes âgées. Enfin, la recherche sur les protéines mal repliées dans le cerveau vieillissant révèle leur implication dans le déclin cognitif, suggérant de nouvelles voies pour des cibles thérapeutiques. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/fight-aging-newsletter-july-20th-2025/