Étiquette : cellules sénescentes

Identification et ciblage des cellules sénescentes par le marqueur LAMP1

Les cellules sénescentes, qui accumulent avec l’âge, présentent des caractéristiques distinctives, notamment une augmentation de leur contenu lysosomal, ce qui les rend essentielles à la compréhension du vieillissement et au développement d’interventions ciblées. Les protéines spécifiques à la surface des cellules sénescentes peuvent servir de base pour des immunothérapies visant à détruire ces cellules. Des recherches ont montré que l’élimination partielle de ces cellules par des médicaments à petites molécules induisant l’apoptose a produit un effet de rajeunissement chez des souris âgées et des résultats prometteurs lors de petits essais humains. Cependant, les chercheurs cherchent encore des moyens d’éliminer un plus grand nombre de cellules sénescentes. LAMP1, une protéine de membrane associée aux lysosomes, est identifiée comme un marqueur spécifique à la surface des cellules sénescentes. LAMP1, en tant que glycoprotéine transmembranaire de type I, est principalement localisée dans les endosomes tardifs et les lysosomes. Dans les cellules immunitaires, elle est un marqueur d’activation immune et de dégranulation, bien que son expression à la surface cellulaire soit transitoire. Dans les cellules saines, LAMP1 est brièvement présent à la surface cellulaire en raison de la fusion des lysosomes avec la membrane plasmique, ce qui le rend généralement indétectable. La capacité à identifier et à caractériser les cellules sénescentes est cruciale pour comprendre leur rôle dans le vieillissement. Les recherches ont montré que la présence de LAMP1 à la membrane cellulaire est significativement augmentée dans les cellules sénescentes humaines et murines. Des études sur des tissus de souris ont révélé que les cellules exprimant LAMP1 à leur surface présentaient des caractéristiques de sénescence. L’utilisation de bleomycine pour induire la sénescence dans les poumons des souris a conduit à une augmentation des cellules LAMP1+. De plus, les cellules sénescentes peuvent être éliminées à l’aide d’un anticorps ciblant LAMP1. Ces résultats mettent en évidence un biomarqueur qui peut être exploité pour mieux comprendre et cibler les cellules sénescentes. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/lamp1-as-a-cell-surface-marker-of-senescent-cells/

Lutte Contre le Vieillissement : Innovations et Défis dans la Médecine Moderne

Fight Aging! est une publication qui se concentre sur la lutte contre les maladies liées à l’âge en utilisant les avancées de la médecine moderne. Le bulletin hebdomadaire de cette initiative est envoyé à des milliers d’abonnés intéressés par le sujet. Le fondateur, Reason, offre également des services de conseil stratégique dans l’industrie de la longévité, visant à éduquer et à soutenir les investisseurs et les entrepreneurs. Le contenu de la publication couvre une variété de sujets relatifs au vieillissement, à la santé et à la médecine régénérative, avec une attention particulière portée à la recherche sur les cellules sénescentes, les facteurs Yamanaka, et les mécanismes biologiques du vieillissement. Les articles incluent des études sur l’induction pharmacologique des facteurs Yamanaka, les changements du microbiome intestinal associés à la perte de fonctions cognitives, et les perspectives de la régulation médicale aux États-Unis. D’autres sujets incluent les effets de la résistance à l’insuline sur le vieillissement biologique, le rôle du système glymphatique dans les maladies neurodégénératives, et les effets des médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens sur le risque de démence. Un thème récurrent est la nécessité d’un changement dans la perception et la gestion des soins de santé liés au vieillissement, notamment la résistance de la communauté médicale à adopter des traitements visant à prolonger la vie en bonne santé. La publication propose des découvertes scientifiques récentes et des discussions sur des stratégies thérapeutiques potentielles pour améliorer la régénération cellulaire et traiter des conditions liées à l’âge. En outre, les articles examinent les défis rencontrés dans la recherche et la mise en œuvre de ces nouvelles thérapies, l’importance de l’innovation dans la régulation médicale, et le potentiel d’interventions ciblant le microbiome intestinal pour atténuer le déclin cognitif. L’accent est mis sur les avancées scientifiques et les implications pour la santé publique, accompagnées d’une vision optimiste sur l’avenir des thérapies anti-vieillissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/fight-aging-newsletter-march-17th-2025/

L’impact potentiel de la thérapie sénolytique dasatinib et quercétine sur la cognition des personnes âgées

La thérapie sénolytique combinant le médicament chimiothérapeutique dasatinib et l’extrait de plante quercétine a été la première à être évaluée pour éliminer les cellules sénescentes des tissus âgés chez les souris et les humains. Les résultats de cette thérapie montrent un degré de nettoyage des cellules sénescentes comparable aux meilleures thérapies sénolytiques existantes. Bien que le dasatinib ait des effets secondaires désagréables lorsqu’il est utilisé comme chimiothérapeutique sur des périodes prolongées, son utilisation à court terme comme traitement sénolytique semble présenter un profil d’effets secondaires favorable, selon les essais cliniques publiés. Néanmoins, le défi réside dans le manque d’incitations financières pour réaliser des essais cliniques approfondis, car ce sont des composés peu coûteux sans protection par brevet. En conséquence, les traitements potentiellement bénéfiques, comme le dasatinib et la quercétine, peinent à atteindre une utilisation généralisée et une validation suffisante. Cela a conduit à des efforts de financement philanthropique pour soutenir ces recherches, mais le manque de ressources reste un obstacle majeur. L’étude pilote mentionnée évalue la faisabilité et la sécurité de l’administration de dasatinib et de quercétine chez des adultes âgés à risque de maladie d’Alzheimer. Les résultats indiquent qu’aucun événement indésirable grave n’a été lié à l’intervention, et une légère amélioration des scores du MoCA a été observée, bien que non significative. De plus, une diminution du TNF-α a été corrélée à une augmentation des scores, suggérant que ce traitement pourrait améliorer la cognition en modulant le phénotype sécrétoire associé à la sénescence. Cependant, l’étude doit être interprétée avec prudence en raison de l’absence de groupe témoin approprié, et les données sont préliminaires. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/results-from-a-small-trial-of-dasatinib-and-quercetin-in-patients-with-mild-cognitive-impairment/

Rôle des cellules sénescentes dans le vieillissement et perspectives thérapeutiques

Un article récent a révélé que l’augmentation spectaculaire des cellules sénescentes par rapport à leurs homologues non sénescents n’est pas simplement un effet secondaire de l’état sénescent, mais qu’elle est en réalité nécessaire pour le signalement inflammatoire caractéristique des cellules sénescentes. Les chercheurs ont démontré que prévenir cette augmentation empêchait également largement le signalement inflammatoire. Étant donné que ce signalement inflammatoire est le mécanisme par lequel les cellules sénescentes accumulées contribuent aux maladies liées à l’âge, cette ligne de recherche pourrait mener à de nouvelles formes de thérapie. Il est important de garder à l’esprit que les activités des cellules sénescentes peuvent être utiles dans le bon contexte, comme c’est le cas pour tout signalement inflammatoire. Ces cellules attirent l’attention du système immunitaire sur des cellules potentiellement cancéreuses et coordonnent la régénération après une blessure. Supprimer l’inflammation des cellules sénescentes qui contribue au vieillissement entraînerait également la suppression de ces bénéfices. Les mécanismes sous-jacents de la morphologie et de la migration des cellules, notamment à travers les filaments d’actine et les fibres de stress, sont cruciaux pour comprendre comment la sénescence et l’inflammation interagissent. Dans une étude récente, les chercheurs ont identifié que l’AP2A1, une protéine régulatrice, joue un rôle dans la modulation des états cellulaires entre sénescence et rajeunissement, influençant la progression de la sénescence et les phénotypes cellulaires. Leur recherche a révélé que la régulation de l’AP2A1 pourrait inverser les phénotypes associés à la sénescence, suggérant des voies potentielles pour le développement de traitements basés sur la prévention de l’augmentation des cellules sénescentes. Cependant, l’élimination sélective des cellules sénescentes à l’aide de médicaments sénolytiques pourrait rester une meilleure option, permettant des traitements intermittents qui évitent la suppression des fonctions nécessaires des cellules sénescentes entre les traitements. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/ap2a1-is-important-in-the-enlargement-and-thus-inflammatory-signaling-of-senescent-cells/

Stimulation par Ultrasons pour Éliminer les Cellules Sénescentes : Une Nouvelle Approche Thérapeutique

Des chercheurs ont démontré qu’une forme de stimulation par ultrasons peut inciter les cellules sénescentes à adopter un comportement qui augmente la vitesse de leur élimination par le système immunitaire. Cette méthode a permis de réduire le fardeau des cellules sénescentes dans les tissus cutanés d’environ un tiers, un résultat comparable à celui obtenu avec des médicaments sénolytiques de première génération. L’étude a été menée sur des jeunes souris soumises à une irradiation pour induire la sénescence, bien que des différences existent entre la sénescence induite par irradiation et celle causée par d’autres facteurs. Il est également noté que le système immunitaire devient moins efficace pour éliminer les cellules sénescentes avec l’âge, ce qui soulève des questions quant à l’efficacité de cette approche sur des souris âgées. En outre, les stratégies thérapeutiques émergentes contre le vieillissement se concentrent sur l’élimination sélective des cellules sénescentes, mais l’impact d’un stimulus physique sur ces cellules et son application potentielle dans la thérapie sénolytique n’ont pas encore été rapportés. Les chercheurs ont développé une méthode physique pour stimuler sélectivement les cellules sénescentes via un traitement par ultrasons pulsés de basse intensité (LIPUS). Ce traitement n’affecte pas le cycle cellulaire mais augmente la sécrétion de certaines cytokines dans les cellules sénescentes, connues sous le nom de phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), ce qui favorise la migration des monocytes/macrophages et la phagocytose des cellules sénescentes par des macrophages de type M1. Les résultats ont montré que la stimulation par LIPUS perturbe sélectivement la structure de la membrane cellulaire des cellules sénescentes, activant ainsi la voie de signalisation dépendante des espèces réactives de l’oxygène p38-NF-κB. Dans un modèle murin de vieillissement cutané induit par UV, une infiltration accrue de macrophages a été confirmée, suivie d’une réduction des cellules sénescentes après traitement par LIPUS. Étant donné les avantages du traitement par ultrasons, tels que sa non-invasivité, sa capacité de pénétration profonde et sa facilité d’application dans les milieux cliniques, cette méthode pourrait être appliquée pour traiter diverses maladies liées à la sénescence ou combinée avec d’autres thérapies biochimiques établies pour améliorer leur efficacité. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/ultrasound-as-a-basis-for-clearing-senescent-cells/

Rubedo : Une Révolution dans le Traitement des Cellules Sénescentes

L’interview avec le fondateur de Rubedo, une entreprise de découverte de médicaments sénolytiques, met en lumière les avancées de la société dans le domaine des médicaments ciblant les cellules sénescentes. Rubedo, co-fondateur de Turn Bio, est à la pointe de la recherche sur les médicaments qui ciblent spécifiquement les cellules sénescentes, qui sont des cellules âgées devenues dysfonctionnelles. La société a récemment annoncé son programme phare et son ciblage du GPX4, un modulateur capable de cibler les vulnérabilités des cellules sénescentes tout en épargnant les cellules saines. Cette recherche se distingue par son approche du ferroptose, un type de mort cellulaire différent de l’apoptose, et qui s’avère prometteur dans le traitement de diverses conditions. Bien que le GPX4 ait été principalement étudié dans le contexte de l’oncologie, Rubedo élargit son étude aux maladies cardiovasculaires, à l’inflammation et à la fibrose, avec une attention particulière sur les maladies pulmonaires. Leurs recherches préliminaires suggèrent que la modulation du GPX4 peut également avoir des effets bénéfiques sur la longévité, en augmentant la durée de vie des souris de 7 à 10 % tout en réduisant la formation de tumeurs. La flexibilité de leur approche thérapeutique permet de traiter progressivement les cellules sénescentes sans nécessiter une élimination instantanée, ce qui pourrait révolutionner le traitement des maladies liées à l’âge et offrir de nouvelles perspectives pour la médecine régénérative. Les prochaines étapes pour Rubedo incluent le ciblage systémique des maladies inflammatoires et métaboliques, tout en continuant d’explorer d’autres indications cliniques. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/details-on-rubedos-lead-senolytic-program/

Impact du Vieillissement sur la Fonction des Glandes Salivaires et Potentiel Thérapeutique des Exosomes Dérivés de Cellules Souches

La dysfonction des glandes salivaires est un des nombreux problèmes liés au vieillissement, souvent ignoré, sauf par ceux qui en souffrent. Les glandes salivaires, structures complexes, sont affectées par les mécanismes du vieillissement, entraînant une production insuffisante de salive. Cela peut causer des difficultés pour manger chez les personnes âgées et nuire à l’équilibre du microbiome oral. Une étude récente a mis en lumière l’accumulation de cellules sénescentes, qui jouent un rôle clé dans les dysfonctionnements liés à l’âge, en sécrétant des signaux inflammatoires qui dégradent la structure et la fonction des tissus. La salive est essentielle à la santé bucco-dentaire, participant à la lubrification, au goût, à la mastication, à la déglutition et à la défense immunitaire initiale. Les recherches montrent que les personnes âgées souffrent d’une diminution de la sécrétion salivaire, ce qui entraîne des symptômes tels que la dysphagie, un risque accru de caries dentaires et une dysbiose du microbiote oral. L’accumulation de cellules sénescentes, en particulier celles positives pour p16Ink4a, est liée aux réponses inflammatoires et à une réduction de l’espérance de vie. En revanche, l’élimination de ces cellules peut améliorer la fonction des tissus et la santé. Les jonctions serrées, complexes d’adhésion cellulaire, régulent le transport des matériaux à travers le chemin paracellulaire et jouent un rôle crucial dans la sécrétion salivaire. Des études récentes ont montré que la dysfonction des jonctions serrées contribue aux anomalies de la sécrétion salivaire dans des maladies comme le diabète. Ce texte se concentre sur l’étude des mécanismes de dysfonctionnement submandibulaire liés à l’âge et évalue le potentiel thérapeutique des exosomes dérivés de cellules souches de pulpe dentaire (DPSC-exos). Les résultats révèlent que le taux de salive stimulé était significativement réduit chez les souris vieillissantes naturellement et celles induites par le D-galactose par rapport aux souris témoins. Une atrophie acinaire et une fibrose périductale ont été observées dans les glandes submandibulaires et parotides des souris vieillissantes, tandis que les glandes sublinguales n’ont montré aucune altération notable. L’injection d’exosomes DPSC dans les glandes submandibulaires des souris D-gal a amélioré le débit salivaire, réduit l’atrophie acinaire et diminué l’activité SA-β-gal. L’étude a mis en évidence que l’augmentation de la sénescence des glandes submandibulaires chez les souris vieillissantes peut entraîner une diminution de la sécrétion salivaire en perturbant l’expression et la distribution des molécules des jonctions serrées. De plus, l’injection d’exosomes DPSC améliore la dysfonction sécrétoire submandibulaire. Ces résultats pourraient ouvrir de nouvelles pistes pour des cibles thérapeutiques novatrices concernant les dysfonctions des glandes submandibulaires liées au vieillissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/senescent-cells-implicated-in-loss-of-salivary-secretion-in-aging/

Le lien inextricable entre le vieillissement et le cancer

Le cancer est indéniablement une maladie liée à l’âge, avec le système immunitaire devenant moins apte à prévenir la progression des cellules précancéreuses en cellules cancéreuses. Le fardeau des dommages mutationnels est plus élevé avec l’âge, augmentant ainsi les probabilités d’une combinaison de mutations cancéreuses. Les cellules sénescentes persistantes sécrètent des facteurs pro-croissance et pro-inflammatoires, rendant les tissus plus propices à la croissance des cellules cancéreuses. L’âge n’affecte pas seulement les probabilités de cancer, mais induit également des modifications dans le comportement et la progression des cellules cancéreuses, qui peuvent être tout aussi significatives que les changements observés dans les cellules et fonctions tissulaires normales. Dans cet éditorial d’accès libre, les chercheurs examinent l’intersection entre les mécanismes du vieillissement et la progression du cancer. Les personnes très âgées diffèrent des cohortes plus jeunes, présentant un déclin avancé de la fonction immunitaire et une accumulation de cellules sénescentes qui modifient l’environnement tissulaire. Les immunothérapies, en voie de devenir la forme dominante de traitement du cancer, nécessitent une attention particulière quant à leur interaction avec le cancer et le vieillissement du système immunitaire. Au fur et à mesure que les traitements standard deviennent de plus en plus des immunothérapies, l’intérêt pour les détails de cette interaction va croître. À mesure que les patients vieillissent, plusieurs facteurs évoluent, influençant la progression du cancer et les réponses aux thérapies, y compris les changements dans le système immunitaire, les expositions environnementales, la fragilité, et divers niveaux de résilience physique et psychosociale. L’hématologie, notamment les leucémies et lymphomes, offre des opportunités pour comprendre la résistance thérapeutique. Le déclin du système immunitaire au cours de la vie, avec une réduction des cellules T naïves et une expansion des cellules T mémoires, influence l’efficacité des immunothérapies. Bien que les thérapies par cellules CAR-T aient montré du succès chez les enfants, leur efficacité chez les personnes âgées peut être réduite. Les opportunités immunothérapeutiques incluent des approches pour limiter l’accumulation de cellules sénescentes et épuisées, ainsi que pour adapter les immunothérapies aux changements liés à l’âge. En outre, l’accumulation de comorbidités cliniques et subcliniques avec l’âge peut modifier les réponses aux traitements et influencer la progression de la maladie. Reconnaître et traiter ces comorbidités est essentiel pour élaborer des plans de traitement efficaces et personnalisés. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/the-biology-of-cancer-progression-changes-with-age/

Amélioration de l’élimination des cellules sénescentes par les cellules tueuses naturelles via l’inhibition de SMARCA4

Les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge en raison de l’incapacité croissante du système immunitaire à éliminer ces cellules de manière efficace. Bien que les chercheurs n’aient pas encore découvert tous les détails de ce déclin, certaines découvertes semblent similaires aux mécanismes par lesquels les cellules cancéreuses se protègent du système immunitaire via des modifications de leurs caractéristiques de surface. Cela ouvre la voie à des méthodes visant à restaurer une partie des compétences perdues du système immunitaire chez les personnes âgées, afin d’améliorer leur capacité à détruire les cellules sénescentes. L’accent est mis ici sur les cellules tueuses naturelles, qui jouent un rôle essentiel dans l’élimination des cellules sénescentes et font l’objet de plusieurs programmes de recherche. En parallèle, l’induction de la sénescence par des agents chimiothérapeutiques contribue à l’arrestation des cellules cancéreuses et active les réponses de surveillance immunitaire, influençant ainsi les résultats des thérapies. Dans cette étude, les chercheurs ont exploré des moyens d’améliorer l’élimination des cellules sénescentes par les cellules tueuses naturelles. Un écran échelonné a été utilisé pour identifier des siRNAs capables de potentialiser la sécrétion de cytokines immunomodulatrices, suivis de tests pour vérifier leur capacité à améliorer la destruction des cellules sénescentes par les cellules tueuses naturelles. Les résultats ont révélé que l’inhibition génétique ou pharmacologique de SMARCA4 favorisait l’élimination des cellules sénescentes par les cellules NK. SMARCA4, dont l’expression augmente lors de la sénescence, inhibe la dépression des éléments répétitifs, induisant le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP) par l’activation des voies cGAS/STING et MAVS/MDA5. De plus, un PROTAC ciblant SMARCA4 a synergisé avec le cisplatine pour accroître l’infiltration de cellules T CD8 et de cellules NK matures, activées, dans un modèle immunocompétent de cancer de l’ovaire. Ces résultats suggèrent que les inhibiteurs de SMARCA4 améliorent la surveillance des cellules sénescentes par les cellules NK et pourraient représenter des interventions sénothérapeutiques prometteuses pour le cancer de l’ovaire. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/further-investigating-the-biochemistry-of-natural-killer-cell-surveillance-of-senescent-cells/

Inversion de la sénescence cellulaire : Vers une prolongation de la vie en bonne santé

Les cellules sénescentes s’accumulent avec l’âge et contribuent à la dysfonction liée au vieillissement par leurs sécrétions inflammatoires. Une cellule devient sénescente lorsqu’elle atteint la limite de Hayflick ou en réponse à des dommages ou du stress. Dans des conditions normales, une cellule sénescente cesse de se diviser, ce qui représente un changement irréversible. Bien que quelques méthodes aient été démontrées pour inverser cet état sénescent, la question de savoir si cela est bénéfique reste ouverte. En effet, certaines cellules sénescentes accumulent des dommages à l’ADN, et il a été suggéré que certaines d’entre elles le deviennent pour de bonnes raisons, notamment en raison de dommages potentiellement cancéreux. Permettre à ces cellules de se multiplier à nouveau pourrait donc poser des problèmes. Cependant, des recherches récentes ont exploré l’inversion de la sénescence. Une étude a révélé que chez des souris, l’inversion de la sénescence pourrait être bénéfique : ces souris vivaient plus longtemps, avaient une amélioration de leur fonction et ne présentaient pas d’augmentation de l’incidence du cancer. Cela suggère que la majorité des cellules sénescentes chez les animaux âgés ne sont pas sénescentes pour de bonnes raisons, et que beaucoup de leurs dommages à l’ADN pourraient être inoffensifs ou réparables. Une approche pourrait consister à théoriser que l’augmentation du risque de cancer due à l’activation de cellules problématiques est compensée par les améliorations de la fonction immunitaire. Les cellules sénescentes sécrètent le phénotype sécrétoire associé à la sénescence (SASP), ce qui favorise une seconde sénescence et perturbe les fonctions normales des tissus. Cibler les cellules sénescentes est donc devenu une stratégie prometteuse pour prolonger la durée de vie en bonne santé et retarder l’apparition des maladies liées à l’âge. Les thérapies ciblant les cellules sénescentes se divisent en deux catégories principales : l’élimination des cellules sénescentes (sénolytiques) et la suppression du signalement pathologique du SASP (sénomorphiques). Ces stratégies ont montré des avantages thérapeutiques dans le vieillissement et les maladies connexes, y compris l’extension de la durée de vie, l’atténuation de l’inflammation et l’amélioration de la cognition. Cependant, elles présentent également certaines limites. Par exemple, la stratégie sénolytique peut être efficace pour éliminer les cellules sénescentes lorsqu’elles sont rares, mais leur prévalence augmente avec l’âge, ce qui peut entraîner des dommages considérables aux tissus et compromettre la fonction normale des organes. Bien que la suppression du SASP ait des effets rajeunissants, elle peut également entraver la surveillance immunitaire des pathogènes et des cellules cancéreuses. Il est donc crucial de développer de nouvelles stratégies de rajeunissement ciblant les cellules sénescentes pour relever ces défis. Dans cette étude, nous avons démontré que les exosomes dérivés de cellules souches embryonnaires humaines (hESC-Exos) inversaient la sénescence en restaurant la capacité proliférative des cellules sénescentes in vitro. Dans des souris âgées, le traitement par hESC-Exos a remodelé le paysage prolifératif des cellules sénescentes, entraînant un rajeunissement, comme en témoigne la durée de vie prolongée, l’amélioration des performances physiques et la réduction des marqueurs de vieillissement. L’analyse a identifié le miR-302b enrichi dans les hESC-Exos, qui ciblait spécifiquement les inhibiteurs du cycle cellulaire. De plus, le traitement par miR-302b a inversé l’arrêt prolifératif des cellules sénescentes in vivo, entraînant un rajeunissement sans préoccupations de sécurité sur une période d’observation de 24 mois. Ces résultats démontrent que le miR-302b exosomal a le potentiel d’inverser la sénescence cellulaire, offrant une approche prometteuse pour atténuer les pathologies liées à la sénescence et au vieillissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/mir-302b-rejuvenates-mice-by-allowing-senescent-cells-to-replicate-once-more/