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L’Environnement Local du Cerveau comme Facteur Clé du Vieillissement des Microglies

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Une nouvelle étude préliminaire de Calico a révélé que l’environnement local du cerveau est le principal moteur du vieillissement des microglies. Après avoir été transplantées dans des cerveaux âgés, des cellules jeunes ont adopté des caractéristiques de vieillesse, mais leur susceptibilité à ces signaux pouvait être désactivée. Le vieillissement cérébral est un facteur limitant majeur dans le domaine de la longévité, car, bien que le corps puisse être rajeuni par le remplacement de ses différentes parties et organes, le cerveau, qui contient nos souvenirs et notre personnalité, ne peut pas simplement être remplacé. Cela rend le rajeunissement du cerveau essentiel pour parvenir à une extension significative de la durée de vie. Des études ont montré que les cellules de soutien, appelées glies, vieillissent plus rapidement que les neurones, les microglies, cellules immunitaires spécialisées du cerveau, étant particulièrement affectées par le vieillissement. Ces microglies âgées développent souvent un phénotype pro-inflammatoire qui est soupçonné de conduire à la neurodégénérescence. Une question cruciale est de savoir si le vieillissement des microglies est dû à un processus intrinsèque préprogrammé ou s’il est induit par des signaux provenant de leur environnement détérioré. L’étude de Calico visait à tester ces effets intrinsèques et environnementaux en remplaçant les microglies par des cellules myéloïdes de donneurs dans des cerveaux jeunes et âgés. Les chercheurs ont développé une méthode pour remplacer les microglies natives chez des souris par de nouvelles cellules myéloïdes dérivées de la moelle osseuse de souris donneuses. Ils ont d’abord produit un pool de cellules souches hématopoïétiques (CSH) provenant de jeunes souris femelles, génétiquement modifiées pour produire deux protéines supplémentaires. La niche de moelle osseuse des souris receveuses âgées a ensuite été épuisée pour faire de la place aux cellules souches donneuses. Les chercheurs ont également dû éliminer les microglies âgées en ajoutant un médicament inhibant CSF1R, une protéine cruciale pour la survie des microglies. Une fois que les microglies originales ont disparu, les cellules myéloïdes dérivées des donneurs ont pu entrer dans le cerveau, où elles se sont installées et sont devenues des cellules semblables à des microglies. Lors de l’examen de ce qui se passe lorsque des cellules jeunes et saines sont placées dans un cerveau âgé, il est apparu que l’environnement joue un rôle dominant. Les cellules jeunes dans des cerveaux âgés ont rapidement commencé à adopter des caractéristiques de vieillesse, notamment dans le cervelet, en adoptant des schémas d’expression génique âgés. Les chercheurs ont défini une « signature de vieillissement accéléré du cervelet » (CAAS), une empreinte moléculaire de 403 gènes, et ont observé que les cellules jeunes dans le cerveau âgé acquéraient cette signature. Pour confirmer que l’environnement cérébral pouvait non seulement vieillir des cellules jeunes mais aussi rajeunir des cellules âgées, les chercheurs ont effectué une transplantation inverse. Lorsque des cellules provenant de souris âgées ont été transplantées dans des cerveaux jeunes, elles ont montré un rajeunissement transcriptionnel et morphologique. En comparant les profils d’expression génique des microglies provenant de cerveaux jeunes et âgés, les chercheurs ont constaté un schéma moléculaire puissant, une réponse pro-inflammatoire accrue des interférons. Pour voir si l’atténuation de la réponse aux interférons pouvait empêcher le vieillissement des microglies, l’équipe a décidé de supprimer Stat1, un régulateur maître bien connu de cette voie de signalisation. En utilisant leur plateforme d’édition Cas9, les chercheurs ont produit des cellules jeunes déficientes en Stat1 et ont répété leur protocole de repopulation. Contrairement à l’expérience précédente, ces cellules étaient largement protégées du vieillissement rapide observé précédemment : elles ont résisté aux signaux de vieillissement de l’environnement et n’ont pas activé la signature CAAS. Les chercheurs ont voulu savoir quel type de cellules produisait ces signaux de vieillissement. Pour la réponse aux interférons, il s’est avéré que les coupables étaient des cellules tueuses naturelles (NK) plutôt que des cellules T, qui étaient initialement suspectées. L’épuisement des cellules NK chez des souris âgées a atténué la réponse aux interférons liée à l’âge dans les microglies. Les résultats sont clairs : l’environnement local du cerveau stimule le vieillissement des microglies, avec les cellules NK agissant comme un déclencheur en amont inattendu. Crucialement, cela peut être bloqué, car la délétion de Stat1 protège les cellules jeunes des signaux pro-vieillissants. Cela remet en question les idées simples de « rajeunissement par remplacement ». Ce n’est que le début, et les chercheurs utilisent maintenant cette plateforme pour cartographier d’autres axes de signalisation pro-vieillissants, espérant que leur nouveau système de CSH évolutif sera une ressource puissante pour le domaine, permettant des dépistages in vivo futurs pour trouver de nouvelles cibles pour la neuro-inflammation. Source : https://www.lifespan.io/news/microglial-aging-is-determined-by-their-environment/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=microglial-aging-is-determined-by-their-environment

Rajeunissement cellulaire par transfusion de sérum jeune : vers une nouvelle compréhension du vieillissement

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Les chercheurs poursuivent leurs investigations sur les facteurs circulants présents dans les fractions de sang jeunes qui pourraient avoir des effets bénéfiques sur les cellules des tissus vieillissants. Bien que les transfusions de fractions de sang provenant de donneurs jeunes à des receveurs âgés n’aient pas encore fourni de données convaincantes, il reste possible que des facteurs spécifiques puissent être fabriqués et délivrés en plus grande quantité pour produire des bénéfices. Ce document illustre l’un des nombreux projets de découverte précoce actuellement en cours, où les chercheurs développent des modèles cellulaires et tissulaires in vitro pour évaluer de manière rentable les effets de diverses fractions de sang jeunes et de facteurs spécifiques. Les données suggèrent que ces facteurs pourraient influencer le comportement des cellules immunitaires dérivées de la moelle osseuse présentes dans les tissus de l’organisme. Le processus de vieillissement est complexe et contribue de manière significative aux maladies liées à l’âge, posant des défis majeurs pour des interventions efficaces, peu d’approches anti-vieillissement holistiques ayant réussi à inverser ses signes. Les études de parabiose hétérochronique ont mis en lumière le potentiel de rajeunissement grâce à des facteurs présents dans le sang, mais les moteurs spécifiques et les mécanismes sous-jacents restent largement inconnus, et jusqu’à présent, aucune des connaissances acquises n’a été traduite avec succès chez l’humain. Dans cette étude, nous avons réussi à recréer le rajeunissement de la peau humaine via des facteurs systémiques en utilisant un système microphysiologique incluant un modèle de peau 3D et un modèle de moelle osseuse 3D. L’ajout de sérum humain jeune par rapport à celui âgé a entraîné une amélioration de la prolifération et une réduction de l’âge biologique mesurée par des horloges d’âge basées sur la méthylation dans les tissus cutanés. Fait intéressant, cet effet n’était visible qu’en présence de cellules dérivées de la moelle osseuse. Une enquête plus approfondie sur le modèle de moelle osseuse a révélé des changements dans la population cellulaire en réponse aux traitements au sérum humain jeune par rapport à celui âgé. Grâce à une analyse du protéome, nous avons identifié 55 protéines potentiellement rajeunissantes produites par des cellules dérivées de la moelle osseuse. Pour sept de ces protéines, nous avons pu vérifier un effet rajeunissant sur les cellules cutanées humaines en utilisant des tests des caractéristiques du vieillissement, soutenant leur rôle en tant que facteurs systémiques rajeunissant le tissu cutané humain. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/08/effects-of-young-serum-factors-on-a-skin-tissue-model/

Transplantation de Mitochondries Saines : Une Nouvelle Stratégie dans le Traitement du Cancer du Poumon

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Les scientifiques ont démontré que l’injection de mitochondries saines, soit de façon systématique, soit directement dans le micro-environnement tumoral, augmente l’efficacité des thérapies anti-cancer standards. Bien que le cancer du poumon ne soit pas le plus répandu, il est la principale cause de mortalité liée au cancer. Le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) représente 85 % des cas. Ce type de cancer, bien qu’il soit moins agressif, reste mortel, même lorsqu’il est détecté tôt. La chimiothérapie constitue le traitement de référence pour le NSCLC avancé, mais son efficacité est souvent compromise par l’adaptabilité des cellules tumorales et par son impact toxique sur le système immunitaire. De plus, les traitements anti-cancer ont été montrés pour accélérer le vieillissement. Une nouvelle étude de l’école de médecine de l’Université Tongji et de l’Université de Nantong en Chine propose une méthode novatrice pour résoudre ces problèmes en transplantant des mitochondries saines dans l’environnement tumoral. Les cellules utilisent deux types majeurs de production d’énergie : la phosphorylation oxydative (OXPHOS), facilitée par les mitochondries, et la glycolyse, qui a lieu dans le cytoplasme. Malgré le fait que la glycolyse soit une forme de production d’énergie moins efficace, de nombreuses tumeurs reprogramment leur métabolisme cellulaire, y compris la fonction mitochondriale, pour supprimer l’OXPHOS et s’appuyer davantage sur la glycolyse, un changement connu sous le nom d’effet Warburg. Ce changement favorise une croissance rapide et contribue à l’évasion immunitaire en créant un environnement plus acide qui affaiblit les cellules immunitaires. Les cellules immunitaires, en particulier les lymphocytes T et les cellules tueuses naturelles (NK), dépendent également des mitochondries pour accomplir leurs tâches. Dans le micro-environnement tumoral sévère, les cellules cancéreuses peuvent même dépouiller les mitochondries des cellules immunitaires entrantes via des nanotubes de tunnel filamenteux, affaiblissant ainsi encore plus la réponse immunitaire. Les chercheurs ont émis l’hypothèse que fournir de nouvelles mitochondries fonctionnelles pourrait aider à restaurer l’équilibre métabolique des cellules tumorales, les rendant plus sensibles à la chimiothérapie, tout en revitalisant les cellules immunitaires pour qu’elles attaquent la tumeur plus efficacement. L’équipe a transplanté des mitochondries à partir de cellules musculaires cardiaques humaines riches en énergie dans des modèles de NSCLC, tant in vitro qu’in vivo. In vitro, cette méthode a consisté à co-cultiver des cellules cancéreuses avec des mitochondries, tandis qu’in vivo, les chercheurs ont utilisé deux voies : la délivrance systémique et la délivrance locale par injection directement sur le site tumoral. La transplantation mitochondriale a été combinée avec le cisplatine, un médicament de chimiothérapie standard pour le NSCLC, connu pour ses effets secondaires immunosuppresseurs. L’équipe a comparé trois groupes principaux : cisplatine seul, transplantation mitochondriale seule, et la combinaison des deux. Dans les expériences in vivo, les sous-groupes variaient selon le type (soit systémique, soit systémique plus local) et la fréquence de la délivrance des mitochondries. In vitro, la transplantation mitochondriale seule n’a pas tué les cellules cancéreuses, mais lorsqu’elle était associée au cisplatine, elle a presque réduit de moitié la concentration de cisplatine nécessaire pour inhiber la croissance cellulaire de 50 %. La délivrance systémique a également eu un effet similaire, bien que plus faible. La combinaison a également réorienté le métabolisme tumoral vers l’OXPHOS, contrant ainsi l’effet Warburg. Les marqueurs associés à l’agressivité tumorale et à la résistance aux thérapies, y compris HIF-1α, CD44 et CD133, ont tous été réduits. Chez les souris injectées avec des cellules NSCLC, le traitement combiné a considérablement ralenti la croissance tumorale, les meilleurs résultats étant obtenus chez les souris ayant reçu à la fois une délivrance locale et systémique des mitochondries deux fois par semaine. Avec l’une ou l’autre méthode de délivrance, les marqueurs de la nature agressive/stemness des tumeurs tels que HIF-1α, CD44 et CD133 ont diminué, tandis que les marqueurs de mort cellulaire programmée (apoptose) dans les cellules cancéreuses ont augmenté. De plus, il y a eu une augmentation considérable des espèces réactives de l’oxygène (ROS) dans les cellules cancéreuses. Ces résultats suggèrent que, bien que le coup de pouce immunitaire systémique dû à l’absorption des mitochondries immunitaires soit probablement une grande partie de l’effet, les cellules tumorales ingèrent également ces mitochondries, ce qui les rend métaboliquement et structurellement plus vulnérables. Cette recherche introduit une stratégie d’action double puissante. En remplissant les cellules immunitaires avec des mitochondries fonctionnelles, nous ne faisons pas qu’améliorer leur énergie, mais aussi restaurer leur capacité à se battre. En même temps, les cellules tumorales deviennent plus vulnérables à la chimiothérapie. Cela pourrait être une avenue prometteuse pour les patients qui ne répondent pas bien au traitement conventionnel. Bien que les résultats soient prometteurs, ils proviennent d’une recherche précoce. La méthode de délivrance pour la transplantation mitochondriale, sa durabilité et ses effets dans la physiologie complexe des cancers humains nécessiteront toutes des tests supplémentaires. L’augmentation de la production mitochondriale et l’assurance d’une qualité constante seront également des obstacles pratiques. Cependant, si la transplantation mitochondriale est maîtrisée, elle pourrait avoir des implications bien au-delà des traitements anti-cancer, notamment pour les futures thérapies anti-vieillissement. Source : https://www.lifespan.io/news/mitochondria-transplant-improves-chemotherapy-in-lung-cancer/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=mitochondria-transplant-improves-chemotherapy-in-lung-cancer

Le rôle des microglies et du récepteur ADGRG1 dans la lutte contre la maladie d’Alzheimer

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Les récepteurs spécifiques présents à la surface des cellules immunitaires jouent un rôle crucial dans l’ingestion et l’élimination des déchets métaboliques. Ces récepteurs, qui sont des protéines produites par les mécanismes habituels de l’expression génique, voient leur quantité varier selon l’âge et les circonstances, en raison des régulations épigénétiques de l’expression des gènes. Cette variation influence la capacité des cellules immunitaires à agir contre des cibles spécifiques. Des chercheurs ont étudié la capacité des cellules immunitaires innées, appelées microglies, à éliminer l’excès d’amyloïde-β dans le cerveau, constatant que cette capacité dépendait de l’expression d’un récepteur nommé ADGRG1. Dans les cas graves de la maladie d’Alzheimer, les microglies présentent une insuffisance d’ADGRG1, ce qui les empêche de nettoyer efficacement les plaques amyloïdes. Bien que la question de savoir si cette insuffisance est une cause contribuant à la maladie d’Alzheimer ou un effet secondaire reste à prouver, il existe déjà de nombreuses données suggérant que la dysfonction des microglies est un facteur important dans les maladies neurodégénératives. En effet, dans la maladie d’Alzheimer, les protéines telles que l’amyloïde bêta s’agglutinent en plaques qui endommagent le cerveau. Cependant, chez certaines personnes, les microglies sont capables de décomposer ces protéines avant qu’elles ne causent des dommages, entraînant ainsi des symptômes plus légers. Les chercheurs ont identifié une protéine, l’ADGRG1, qui permet aux microglies de digérer ces plaques. L’élimination de cette protéine chez des souris a conduit à une accumulation rapide des plaques, à une neurodégénérescence et à des problèmes de mémoire et d’apprentissage. Lors d’une réanalyse d’une étude antérieure sur l’expression génique dans le cerveau humain, il a été constaté que les individus décédés avec des symptômes légers d’Alzheimer avaient des microglies riches en récepteurs ADGRG1, indiquant que ces microglies avaient bien fonctionné pour contrôler la maladie. En revanche, ceux qui sont morts de la maladie d’Alzheimer sévère avaient peu de récepteurs, ce qui favorisait la prolifération des plaques. L’ADGRG1 appartient à une grande famille de récepteurs, les récepteurs couplés aux protéines G, souvent ciblés dans le développement de médicaments, ce qui laisse présager une rapide translation de cette découverte en nouvelles thérapies. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/08/adgrg1-in-microglia-facilitates-clearance-of-amyloid-in-the-aging-brain/

L’impact des cellules immunitaires dans le développement des plaques d’athérosclérose

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L’athérosclérose est une maladie cardiovasculaire grave, caractérisée par l’inflammation chronique des parois internes des vaisseaux sanguins et la formation de plaques d’athérome. Initialement, ces plaques se forment lorsque trop de cholestérol s’accumule dans une petite partie de la paroi d’une artère. Cette accumulation attire des cellules immunitaires, les forçant à un état inflammatoire et, finalement, à mourir, ajoutant ainsi leur masse à la plaque. Bien que les macrophages aient longtemps été considérés comme les principaux acteurs de la formation de plaques, des études récentes ont mis en évidence le rôle des cellules immunitaires CD8+ T, qui sont également présentes en quantité significative dans les plaques athérosclérotiques humaines. Les chercheurs ont cultivé des plaques d’athérosclérose humaines avec des cellules CD8+ T provenant du même patient dans un modèle de culture tissulaire 3D. Ils ont constaté que les cellules CD8+ T étaient principalement situées à proximité des nouveaux vaisseaux sanguins formés au sein des plaques. Des analyses ultérieures à l’aide de séquençage d’ARN à cellule unique et de microscopie 3D ont révélé que les cellules endothéliales de ces vaisseaux expriment de grandes quantités de la protéine de signalisation CXCL12. En bloquant le récepteur CXCR4 pour cette protéine de signalisation, les chercheurs ont observé une réduction significative de la migration des cellules CD8+ T dans les plaques d’athérosclérose. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour des stratégies thérapeutiques visant à influencer l’infiltration des cellules immunitaires dans les plaques athérosclérotiques. En résumé, la recherche actuelle se concentre sur la compréhension des mécanismes d’inflammation et de migration des cellules immunitaires, avec l’espoir de trouver des traitements efficaces pour ralentir le développement des plaques et, par conséquent, la progression des maladies cardiovasculaires. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/an-approach-to-reduce-t-cell-infiltration-into-atherosclerotic-plaques/

Impact du vieillissement sur la fonction des ganglions lymphatiques et la réponse immunitaire

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Les chercheurs ont mis en évidence que le vieillissement des ganglions lymphatiques entrave la restauration des populations de cellules immunitaires, ce qui affecte négativement la réponse immunitaire. Les ganglions lymphatiques, qui agissent comme des centres de coordination pour le système immunitaire, subissent une détérioration avec l’âge, devenant fibrotique. Cet article passe en revue les connaissances actuelles sur le vieillissement structurel et fonctionnel des ganglions lymphatiques. À l’heure actuelle, il n’est pas clair quelles sont les meilleures approches pour restaurer les ganglions lymphatiques âgés, la fibrose étant un problème complexe à résoudre. Bien que le déblaiement des cellules sénescentes puisse apporter une certaine aide, d’autres stratégies telles que la création et la transplantation de ganglions lymphatiques artificiels pourraient également être nécessaires. Les études montrent qu’avec l’âge, la taille des ganglions lymphatiques diminue et des changements dégénératifs tels que la fibrose et la lipomatose se développent. De plus, des modifications de l’endothélium des ganglions lymphatiques entraînent une diminution du recrutement des cellules immunitaires, ce qui réduit le nombre de cellules immunitaires présentes dans les ganglions lymphatiques. La taille et le nombre des centres germinaux diminuent également de 30 % à 50 %, ce qui impacte l’immunité humorale et entraîne une production d’anticorps réduite, rendant les personnes âgées de plus de 65 ans plus susceptibles aux infections. La désorganisation de la structure des ganglions lymphatiques joue un rôle significatif dans le vieillissement du système immunitaire. L’architecture des ganglions lymphatiques est soutenue par des cellules stromales hétérogènes qui organisent les ganglions lymphatiques en compartiments distincts pour maintenir la rétention, l’activation, la prolifération et la différenciation des cellules immunitaires. Ces cellules stromales secrètent divers facteurs de croissance et chimiokines pour assurer une localisation correcte des cellules immunitaires dans leurs niches uniques. Ainsi, les cellules stromales jouent un rôle crucial dans l’homéostasie immunitaire et l’activation des réponses immunitaires pendant les infections. Les changements liés à l’âge qui affectent ces cellules peuvent avoir un impact significatif sur la fonction globale des ganglions lymphatiques en tant que centre de surveillance immunitaire. Des études récentes ont commencé à éclairer comment ces changements liés à l’âge dans les cellules stromales des ganglions lymphatiques nuisent à la génération d’une immunité protectrice contre les infections et après la vaccination. Le fait que les adultes plus âgés ne parviennent pas à générer une immunité protectrice à long terme après la vaccination souligne la nécessité de comprendre comment ces changements liés à l’âge impactent les réponses immunitaires. Des recherches supplémentaires pourraient permettre le développement de stratégies thérapeutiques visant à améliorer les réponses immunitaires en ciblant les cellules stromales vieillissantes des ganglions lymphatiques. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/reviewing-what-is-known-of-structural-deterioration-of-lymph-nodes-with-aging/

Rôle des cellules immunitaires et du stress oxydatif dans la maladie d’Alzheimer

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Les cellules immunitaires dans un environnement inflammatoire produisent une quantité beaucoup plus importante de molécules oxydantes, ce qui explique pourquoi des niveaux accrus d’inflammation chronique et de stress oxydatif sont souvent liés chez les personnes âgées. Cette étude examine ce mécanisme dans le contexte de la maladie d’Alzheimer, soulignant comment l’inflammation peut induire des changements épigénétiques néfastes dans les populations cellulaires du cerveau, ces changements étant en partie une réaction à un environnement de stress oxydatif accru. Il est largement admis que la neuroinflammation chronique joue un rôle dans le développement de la maladie d’Alzheimer (MA), bien que les mécanismes spécifiques restent flous. L’inflammation chronique de bas grade est une caractéristique du vieillissement, et l’inflammation systémique est liée à l’apparition de la MA. De nombreuses études suggèrent un rôle effecteur des cellules immunitaires dans la pathologie de la MA. Bien que l’étendue à laquelle les cellules immunitaires périphériques, telles que les neutrophiles, peuvent entrer dans le cerveau demeure incertaine et difficile à mesurer dans le temps, les signes de stress oxydatif sont évidents et contribuent clairement à l’étiologie de la MA. Les sources de stress oxydatif sont nombreuses dans la MA et incluent des mitochondries dysfonctionnelles, des neurones et des cellules endothéliales, mais les cellules immunitaires émergent comme une source abondante et potentiellement modifiable. Les microglies, cellules immunitaires spécialisées de la lignée myéloïde, résident principalement dans le système nerveux central et représentent jusqu’à 15 % de tous les types cellulaires présents dans le cerveau. Leur fonction principale est la surveillance et le maintien du système nerveux central en éliminant les cellules mortes et mourantes, ainsi que les plaques. Les microglies expriment la NOX, une enzyme qui produit du superoxyde, entraînant la formation d’une gamme d’espèces oxydantes. Les oxydants dérivés des cellules immunitaires diffèrent considérablement par leur spécificité et leur réactivité, produisant une variété d’espèces radicalaires et non radicalaires qui peuvent influencer divers processus cellulaires et moléculaires, mais peuvent également causer des lésions tissulaires. Le stress oxydatif peut altérer la santé neuronale, tant par des dommages directs à l’ADN et la mort cellulaire que par des moyens plus subtils, en manipulant des enzymes clés et des cofacteurs ayant le potentiel de modifier la régulation épigénétique des gènes associés à l’apparition et à la progression de la maladie d’Alzheimer. Des études supplémentaires sont nécessaires pour explorer l’impact des oxydants dérivés des cellules immunitaires sur les profils de méthylation de l’ADN dans le cerveau vieillissant, dans le but de découvrir des agents thérapeutiques ciblés immunomodulateurs, épigénétiques ou mitochondriaux dans le traitement de la MA. À mesure que la population mondiale vieillit, il devient de plus en plus important de trouver des biomarqueurs fiables de stress oxydatif chez les personnes d’âge moyen, avant l’apparition de maladies liées à l’âge, telles que la MA, avec l’objectif ultime de prolonger la durée de vie en bonne santé des individus au fur et à mesure qu’ils vieillissent. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/epigenetic-changes-driven-by-oxidative-stress-in-the-aging-brain/

L’Immunosénescence : Comprendre le Vieillissement du Système Immunitaire et ses Implications pour la Santé

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Le vieillissement du système immunitaire, connu sous le nom d’immunosénescence, joue un rôle crucial dans le vieillissement dégénératif global. Le système immunitaire dépasse le simple rôle de défense contre les agents pathogènes et les cellules dysfonctionnelles ; il est également essentiel pour le maintien des tissus, leurs fonctions et la régénération après une blessure. À mesure que l’âge avance, le système immunitaire devient plus inflammatoire et moins efficace, ce qui compromet ces fonctions vitales. Les données biologiques abondent concernant le fonctionnement du système immunitaire, permettant de développer des outils d’évaluation qui reflètent l’âge biologique et le fardeau de dommages pouvant mener à la mortalité. Pour cela, il est essentiel d’évaluer de manière précise l’âge immunitaire d’un individu, ce qui est fondamental pour élaborer des interventions ciblées sur le vieillissement. Bien que les méthodes traditionnelles d’évaluation de l’âge biologique, telles que les marqueurs de sénescence cellulaire et les indicateurs physiologiques, aient été largement utilisées, elles ne parviennent pas toujours à saisir la complexité du vieillissement biologique. C’est pourquoi nous proposons le concept d’une ‘horloge d’immunosénescence’, qui évalue les changements dans le système immunitaire en fonction de l’abondance des cellules immunitaires et des données omiques, y compris les données transcriptomiques et protéomiques. Cette approche ne vise pas à mesurer l’âge biologique de manière définitive, mais se divise en une horloge de prédiction de l’âge biologique, qui reflète l’état physiologique à travers les données transcriptomiques des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC), et une horloge de prédiction de la mortalité, qui identifie les personnes à haut risque de mortalité et de maladies. Nous présentons ici presque toutes les horloges d’immunosénescence développées jusqu’à présent, ainsi que leurs différences fonctionnelles. Il est essentiel de noter qu’aucun test de diagnostic unique ne peut capturer de manière exhaustive les changements complexes associés au vieillissement biologique. De plus, les fonctions biologiques basées sur l’accélération ou le ralentissement de l’immunosénescence sont également résumées, ainsi que les facteurs qui accélèrent l’immunosénescence et les méthodes permettant de la retarder. Une compréhension approfondie des mécanismes régulateurs de l’immunosénescence peut aider à établir des modèles d’âge immunitaire plus précis, soutenant ainsi des interventions de longévité personnalisées et améliorant la qualité de vie des personnes âgées. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/reviewing-aging-clocks-focused-on-immunosenescence/

Étude des horloges épigénétiques : Corrélations entre l’âge et la méthylation de l’ADN dans différents types de tissus

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Les horloges épigénétiques sont des algorithmes qui prédisent l’âge et d’autres phénotypes liés au vieillissement en utilisant des données de méthylation de l’ADN (DNAm) provenant d’échantillons de sang et de tissus humains. La plupart des horloges épigénétiques sont développées en appliquant des techniques d’apprentissage automatique à des données de méthylation de l’ADN dérivées des cellules immunitaires dans des échantillons de sang de personnes de différents âges. Ces horloges sont basées sur la fraction des génomes dans l’échantillon qui sont méthylés à des sites CpG spécifiques. Il n’est pas surprenant que ces horloges donnent des résultats différents lorsqu’elles sont appliquées à des données épigénétiques provenant d’échantillons de tissus plutôt que de sang, car tous les types cellulaires ne réagissent pas de la même manière au vieillissement épigénétique. Des recherches sont en cours pour développer des horloges universelles capables d’appliquer ces modèles à plusieurs espèces et tissus, cherchant ainsi des points communs entre eux. Cependant, les horloges les plus connues ont une performance médiocre en dehors du contexte dans lequel elles ont été fabriquées, c’est-à-dire les échantillons de sang. Une étude a été réalisée pour évaluer la performance des horloges DNAm sur des types de tissus non sanguins en appliquant des algorithmes DNAm à des données de méthylation provenant de neuf types de tissus humains différents. Les résultats ont montré que l’estimation moyenne de l’âge selon l’horloge DNAm variait considérablement d’un type de tissu à un autre, et les valeurs moyennes des différentes horloges variaient également au sein des types de tissus. Pour la plupart des horloges, la corrélation avec l’âge chronologique variait selon les types de tissus, le sang montrant souvent la corrélation la plus forte. Chaque horloge a montré une forte corrélation entre les tissus, avec des preuves d’une corrélation résiduelle après ajustement pour l’âge chronologique. Ce travail démontre que les différences dans le vieillissement épigénétique parmi les types de tissus entraînent des différences claires dans les caractéristiques des horloges DNAm. Des horloges épigénétiques spécifiques aux tissus ou types cellulaires sont nécessaires pour optimiser la performance prédictive des horloges DNAm dans les tissus et types cellulaires non sanguins. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/epigenetic-clocks-produce-different-results-by-tissue-type/

Le rôle des microglies dans la neurodégénération et la maladie d’Alzheimer

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Les microglies sont des cellules immunitaires innées résidant dans le cerveau, jouant un rôle crucial similaire à celui des macrophages dans le reste du corps. Elles sont responsables de l’élimination des débris, de l’aide à la régénération, de la destruction des pathogènes et des cellules problématiques, et elles contribuent également à maintenir et à modifier les réseaux de connexions entre les neurones. Avec l’âge, le cerveau présente un nombre croissant de microglies inflammatoires et réactives, représentant un changement vers un signalement inflammatoire constant lié au vieillissement. Ce phénomène est une réaction maladaptive face à des niveaux croissants de dommages moléculaires, tels que les agrégats de protéines et l’ADN mitochondrial mal localisé, ainsi que le signalement des cellules sénescentes. Les microglies inflammatoires sont impliquées dans le développement et la progression des conditions neurodégénératives. Des études animales ont montré que l’élimination des microglies permettrait à une nouvelle population de cellules progénitrices d’émerger, ce qui pourrait améliorer les conditions neurodégénératives. Les recherches actuelles ont identifié un sous-ensemble de microglies nuisibles caractérisées par une réponse au stress intégrée (ISR), qui entraîne la sécrétion de lipides toxiques nuisant aux neurones environnants. Des études antérieures sur des thérapies ciblant l’ISR ont montré des résultats intéressants dans le contexte de la neurodégénération. Les microglies, souvent appelées les premiers intervenants du cerveau, sont reconnues comme un type cellulaire causal significatif dans la pathologie de la maladie d’Alzheimer, jouant un rôle ambigu : certaines protègent la santé cérébrale tandis que d’autres aggravent la neurodégénération. La compréhension des différences fonctionnelles entre ces populations de microglies est un axe de recherche important. Les chercheurs ont découvert que l’activation de l’ISR incite les microglies à produire et libérer des lipides toxiques, qui endommagent les neurones et les cellules progénitrices d’oligodendrocytes, deux types cellulaires essentiels pour le fonctionnement du cerveau et particulièrement affectés dans la maladie d’Alzheimer. Le blocage de cette réponse au stress ou de la voie de synthèse des lipides a inversé les symptômes de la maladie d’Alzheimer dans des modèles précliniques. Ainsi, l’activation de l’ISR des microglies représente un phénotype neurodégénératif, soutenu en partie par la sécrétion de lipides toxiques.