Étiquette : biotechnologie

Gabriel Cian et la Révolution de la Longévité : Vers un Avenir Sans Vieillissement

Par Guillaume11 juillet 2025Laisser un commentaire

Dans cette interview de Lifespan, Gabriel Cian, fondateur du 2060 Longevity Forum, partage son parcours unique et son engagement envers l’innovation en matière de longévité. Ancien entrepreneur dans le secteur des logiciels, il a pris conscience des limites de sa santé après avoir vendu sa dernière startup. À 40 ans, il réalisait qu’il ne lui restait que 25 années de bonne santé avant de faire face à une maladie chronique. Cette prise de conscience l’a conduit à explorer la recherche sur la longévité et à fonder la 2060 Foundation, dont l’objectif est d’aider l’humanité à surmonter le vieillissement. Cian évoque comment son expérience dans la tech a façonné sa vision des innovations en matière de santé et de biotechnologie. Il souligne l’importance des investissements dans la longévité, affirmant que la plupart des événements se concentrent sur l’aspect académique, tandis que son forum met l’accent sur le financement. Il aspire à créer un véritable hub de longévité dans le sud de la France, attirant des passionnés de longévité du monde entier pour collaborer sur des recherches de pointe. Cian aborde également les défis auxquels le secteur fait face, notamment la visibilité, le manque de succès dans le domaine et la nécessité d’un changement de mentalité chez les investisseurs. Il évoque des exemples de traitements de longévité déjà accessibles et aborde les inégalités potentielles dans l’accès à ces innovations. En ce qui concerne l’investissement géographique, il note que les États-Unis sont en tête, mais qu’il existe des possibilités dans d’autres pays avec des coûts d’essai clinique plus bas. Cian insiste sur le rôle crucial que les gouvernements doivent jouer dans le soutien aux initiatives de longévité, en garantissant un accès équitable aux traitements. Il envisage le 2060 Longevity Forum comme un point de rencontre global pour les investisseurs et les startups de longévité, avec l’ambition de créer un moment décisif pour la longévité, similaire à celui de l’IA avec le lancement de ChatGPT. Enfin, il appelle à une culture de pensée et d’action à long terme, tant pour les investisseurs que pour la société dans son ensemble, pour réaliser le potentiel des avancées en matière de longévité. Source : https://www.lifespan.io/news/gabriel-cian-on-investment-and-the-2060-longevity-forum/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=gabriel-cian-on-investment-and-the-2060-longevity-forum

Gallant lève 18 millions de dollars pour faire progresser la médecine régénérative pour les animaux de compagnie

Par Guillaume3 juillet 2025Laisser un commentaire

Gallant, une entreprise de biotechnologie spécialisée dans la santé animale, a récemment levé 18 millions de dollars lors d’un financement de série B pour faire avancer et commercialiser ses thérapies cellulaires souches « prêtes à l’emploi » pour les animaux de compagnie. Basée à San Diego, la société prévoit d’utiliser cet investissement pour accélérer le processus d’approbation conditionnelle par la FDA de sa principale thérapie et élargir son pipeline de traitements régénératifs pour chiens et chats. Gallant développe des thérapies cellulaires souches visant à traiter les causes sous-jacentes de certaines des conditions chroniques les plus courantes et mal gérées chez les animaux de compagnie. Cette société se concentre sur des traitements pour des maladies répandues telles que l’ostéoarthrite, la dermatite atopique et la maladie rénale chronique, en cherchant à aller au-delà du simple soulagement symptomatique pour intervenir directement sur la pathologie de la maladie. Le candidat principal de Gallant cible la gingivostomatite chronique féline (FCGS), une condition inflammatoire douloureuse et souvent résistante au traitement chez les chats. Cette thérapie, basée sur des cellules souches mésenchymateuses dérivées de l’utérus, devrait recevoir une approbation conditionnelle de la FDA début 2026, marquant ainsi le premier traitement de thérapie cellulaire allogénique labellisé par la FDA en médecine vétérinaire. La plateforme propriétaire de Gallant utilise des cellules souches dérivées de tissus utérins, choisies pour leurs propriétés régénératrices et leur évolutivité. En offrant des formulations prêtes à l’emploi, la société estime que son approche élimine le besoin de récolte de cellules individualisée, rendant ses traitements plus pratiques pour une utilisation clinique généralisée. Ce dernier tour de financement, qui fait suite à un précédent financement de 15 millions de dollars en série A, a été dirigé par Digitalis Ventures et a reçu un soutien continu de BOLD Capital et Hill Creek Partners, ainsi que la participation de NovaQuest Capital Management, un investisseur ayant une expérience directe dans le développement de thérapies cellulaires humaines. Brian Axe, partenaire chez NovaQuest, a déclaré que la médecine régénérative atteint son apogée, comme en témoignent les succès des thérapies cellulaires allogéniques en santé humaine. Gallant apporte ce même niveau de science à la santé animale avec des thérapies prêtes à l’emploi pour cibler les causes profondes des maladies où les soins actuels échouent. Source : https://longevity.technology/news/gallant-fetches-18m-to-advance-regenerative-medicine-for-pets/

La science de la longévité : Une stratégie nationale essentielle pour l’avenir des États-Unis

Par Guillaume1 juillet 2025Laisser un commentaire

Omri Drory, partenaire général chez NFX, a récemment discuté à Washington, DC, de l’importance de la science de la longévité pour l’avenir des États-Unis. Il a averti que le pays fait face à une crise accélérée liée non seulement à des problèmes économiques et démographiques, mais aussi biologiques. Selon lui, la science de la longévité pourrait inverser cette tendance en reconsidérant le vieillissement comme une opportunité plutôt qu’une fatalité. En augmentant les années de vie en bonne santé, il serait possible non seulement de réduire la souffrance, mais aussi de relancer la croissance économique et de rééquilibrer les systèmes fiscaux. Avec 18 % de la population américaine âgée de 65 ans et plus représentant 36 % des dépenses de santé, Drory souligne l’insoutenabilité de ce modèle actuel. La sécurité sociale, conçue pour une espérance de vie moyenne de 61 ans, est désormais inadaptée alors que les Américains vivent souvent jusqu’à 90 ans. Cela crée une période de dépendance qui pèse sur les budgets gouvernementaux et les familles. Drory imagine un futur où les personnes âgées pourraient rester actives et productives, contribuant ainsi à l’économie. Il met en avant que la longévité est bien plus qu’une question de santé, mais un moteur potentiel de croissance économique. En effet, une augmentation de l’espérance de vie en bonne santé pourrait significativement accroître le PIB américain. De plus, face à la baisse de la natalité, la science de la longévité pourrait aider à prolonger la fertilité, donnant ainsi plus de choix aux individus, notamment aux femmes. Les avancées scientifiques dans le domaine de la longévité, telles que la reprogrammation cellulaire et la médecine régénérative, avancent rapidement. Drory appelle à une action coordonnée entre le gouvernement, le capital privé, et les innovations réglementaires pour tirer parti de ces opportunités. Il souligne également que de nombreuses entreprises de longévité sont fondées par des scientifiques, qui doivent être soutenus par des investisseurs et des régulateurs. Le modèle actuel de retraite à 65 ans est obsolète, et un nouveau contrat social axé sur la longévité pourrait permettre de vivre des vies plus significatives et productives. Drory conclut en soulignant que d’autres pays prennent des mesures en faveur de la longévité et que les États-Unis doivent agir rapidement pour ne pas être laissés pour compte. La réussite dépendra d’investissements dans la science, l’échelle des biotechnologies, et d’une révision des structures sociétales pour accueillir des vies plus longues et plus pleines. Source : https://longevity.technology/news/reimagining-americas-future/

Immortal Dragons : Investir pour défier la mort et prolonger la vie

Par Guillaume1 juillet 2025Laisser un commentaire

Immortal Dragons est un fonds d’investissement basé à Singapour qui se concentre sur la longévité et qui a récemment rejoint le tour de financement de démarrage actuel de Longevity.Technology. Le fondateur Boyang Wang défend une philosophie d’investissement axée sur un but, soutenant l’idée que le vieillissement et la mort ne sont pas des destins immuables, mais des défis techniques à surmonter grâce à des avancées scientifiques. Immortal Dragons vise à rassembler un secteur fragmenté et à soutenir non seulement des projets biotech audacieux, mais aussi la construction d’infrastructures et la sensibilisation de la communauté. Avec un capital de 40 millions de dollars, le fonds investit principalement dans des entreprises à un stade précoce, s’attaquant à des opportunités jugées trop risquées par les investisseurs traditionnels. Cette approche se concentre sur des projets transformationnels plutôt qu’incrémentaux, en visant des innovations radicales dans le secteur de la longévité, notamment par des stratégies de remplacement, le développement d’infrastructures et l’accélération technologique. Malgré les obstacles sociétaux et le scepticisme autour de l’extension de la vie, Wang reste optimiste quant à la capacité de l’humanité à surmonter ces défis. Son projet de ‘Digital Twin’ vise à éveiller la conscience des individus sur leur santé future pour encourager des comportements sains. Le partenariat avec Longevity.Technology est perçu comme une étape essentielle pour faire de la longévité un secteur d’investissement reconnu et viable. En fin de compte, Wang appelle à un changement de perception autour du vieillissement, le présentant comme un défi à relever plutôt qu’un destin inéluctable. Source : https://longevity.technology/news/inside-the-longevity-fund-that-aims-to-make-death-optional/

Standardisation des études de longévité : Une nouvelle approche pour le développement de médicaments anti-âge

Par Guillaume27 juin 2025Laisser un commentaire

Un article récent publié dans la revue ‘Aging and Disease’ met en avant une proposition visant à standardiser les études de longévité chez les souris, dans le but de réduire les risques dans le développement de médicaments et d’accélérer la découverte de géroprotecteurs. Les chercheurs, issus de sociétés biopharmaceutiques comme Insilico Medicine et BioAge Labs, ainsi que d’instituts académiques, soulignent un manque de méthodologies standardisées pour ces études, qui sont essentielles pour évaluer l’efficacité des interventions anti-âge en milieu préclinique. Ils avancent que l’intégration d’études de longévité chez les souris dans le développement précoce de médicaments pourrait fournir des informations cruciales sur les effets des composés candidats sur la durée de vie et la santé, en identifiant potentiellement des médicaments qui non seulement traitent les maladies, mais ralentissent également le processus de vieillissement. Le document indique que malgré la reconnaissance croissante de l’importance du vieillissement dans les maladies chroniques, ces études n’ont pas été traditionnellement intégrées dans le développement de médicaments. Les chercheurs notent qu’aucune entreprise biopharmaceutique n’a réalisé d’étude complète sur la longévité des souris pour un traitement avant les essais cliniques humains, même si de nombreux médicaments approuvés sont destinés à un usage humain à long terme. Ce manque d’intégration n’est pas dû à un désintérêt scientifique, mais à des barrières pratiques et systémiques, notamment l’absence de protocoles standardisés pour incorporer ces études dans le pipeline de développement de médicaments. Cela complique la comparaison des résultats entre les études et rend difficile la justification de l’investissement nécessaire pour ces expériences à long terme. Les auteurs soutiennent que cette omission pourrait entraîner des occasions manquées de découvrir les risques ou les avantages à long terme des thérapeutiques, en particulier celles destinées à un usage à vie. En établissant un protocole clair et évolutif, les chercheurs visent à abaisser les barrières à ces études et à encourager leur adoption plus large, soutenant ainsi le développement de thérapies plus sûres et plus efficaces pour les maladies liées à l’âge. Le cadre proposé permettrait d’évaluer systématiquement les effets à long terme des candidats médicaments, révélant des risques ou des bénéfices que les études de toxicologie conventionnelles pourraient manquer. De plus, l’adoption généralisée d’un tel protocole pourrait faciliter le développement de traitements plus sûrs et plus efficaces pour les maladies chroniques et aider à accélérer la découverte de géroprotecteurs. En standardisant les études de longévité, les développeurs de médicaments bénéficieraient d’un plan pratique pour tester si leurs molécules peuvent influencer la biologie du vieillissement, ce qui pourrait élargir considérablement le marché potentiel d’un médicament. Source : https://longevity.technology/news/should-every-drug-go-through-mouse-lifespan-studies/

Infinity Bio : Une avancée majeure dans le profilage des anticorps pour comprendre l’immunité et le vieillissement

Par Guillaume25 juin 2025Laisser un commentaire

Infinity Bio, une biotechnologie américaine fondée en 2023 et basée à Baltimore, a récemment clôturé un tour de financement de série A de 8 millions de dollars pour élargir sa plateforme d’intelligence du système immunitaire. La société développe une technologie de profilage d’anticorps de haute qualité et évolutive, visant à améliorer la compréhension de l’inflammation, de l’immunité et des mécanismes des maladies, y compris celles liées à l’âge. La technologie propriétaire de l’entreprise, appelée MIPSA (Molecular Indexing of Proteins by Self Assembly), permet une analyse approfondie du ‘réactome’ des anticorps, c’est-à-dire l’éventail complet des anticorps présents dans le système immunitaire d’un individu. Développée au sein de l’Université Johns Hopkins, MIPSA intègre des principes de génomique, de protéomique et de bioinformatique pour fournir des aperçus à haute résolution sur les réponses immunitaires. Grâce à cette technologie, les chercheurs peuvent examiner comment les anticorps interagissent avec des milliers de cibles antigéniques simultanément, le tout dans un seul essai. Cela soutient des applications variées, y compris la découverte de biomarqueurs, le développement thérapeutique, la conception de vaccins et l’optimisation des anticorps monoclonaux, avec un potentiel significatif dans les applications biotechnologiques liées à la longévité. Ben Larman, le fondateur scientifique d’Infinity Bio et professeur associé de pathologie à Johns Hopkins, souligne qu’il est de plus en plus reconnu que des processus inflammatoires anormaux contribuent au vieillissement accéléré des organes et à la réduction de la durée de vie en bonne santé. Pour mieux comprendre la nature de ces réponses immunitaires, il est essentiel d’identifier leurs cibles moléculaires, telles que les infections chroniques, les irritants environnementaux, les composants du microbiome et les réactions auto-immunes. Infinity Bio affirme que sa technologie fournit la clarté nécessaire en testant les anticorps contre de vastes panneaux de cibles d’anticorps pour établir le réactome d’anticorps de chaque individu. Larman s’attend à ce que des avancées majeures dans le domaine se produisent à mesure que l’adoption et l’intérêt pour le réactome d’anticorps augmentent parmi les immunologistes, les épidémiologistes et les entreprises biopharmaceutiques. Avec le financement récemment obtenu, Infinity Bio prévoit d’élargir ses opérations commerciales et de faire évoluer sa technologie pour répondre à la demande croissante des institutions académiques, des agences gouvernementales et du secteur biopharmaceutique. Leur installation de 9 000 pieds carrés est déjà capable de traiter des milliers d’échantillons par semaine, soutenant à la fois la recherche et le développement clinique. Parallèlement à ce financement, Infinity Bio a renforcé sa position sur le marché en acquérant les actifs de la société de profilage immunitaire Serimmune. Cette acquisition devrait alimenter le lancement de nouveaux services dans la seconde moitié de 2025. Le tour de financement a été mené par Illumina Ventures, le bras d’investissement du géant de la génomique Illumina, qui a récemment démontré son engagement envers le multi-omics. Dr Malek Faham d’Illumina Ventures a salué la capacité scientifique d’Infinity Bio à fournir des aperçus sur le système immunitaire grâce à sa plateforme de profilage du réactome d’anticorps. Ce financement vise à accélérer l’innovation de la plateforme, à stimuler la croissance commerciale et à favoriser le développement de nouvelles offres de services. Source : https://longevity.technology/news/infinity-bio-lands-funding-to-harness-the-reactome-against-disease/

Fauna Bio lance une plateforme d’IA pour la découverte de cibles thérapeutiques

Par Guillaume17 juin 2025Laisser un commentaire

Fauna Bio, une entreprise de biotechnologie basée à Emeryville, en Californie, a récemment lancé une nouvelle plateforme d’intelligence artificielle nommée « Fauna Brain » pour améliorer la découverte de médicaments. Cette innovation s’appuie sur la biologie unique de mammifères remarquablement résilients afin d’identifier des cibles thérapeutiques basées sur des traits de résistance aux maladies. Fauna Bio utilise des techniques de génomique comparative pour mettre en évidence les mécanismes génétiques conservés chez des espèces ayant évolué pour développer des adaptations physiologiques extrêmes, comme la capacité à hiberner, à se régénérer et à résister au cancer, à la fibrose et à des troubles métaboliques. Avec plus de 46 milliards de lectures de séquences et des milliers de jeux de données omiques, la plateforme Fauna Brain vise à cartographier les traits protecteurs des animaux contre les voies de maladies humaines, révélant ainsi des cibles thérapeutiques prometteuses. Ce système, décrit comme un « système multi-agents », est capable de gérer de manière autonome des tâches complexes, telles que l’identification et la priorisation des cibles médicamenteuses, la synthèse des preuves et la génération de fiches conceptuelles détaillant les mécanismes thérapeutiques et les profils risque-bénéfice. Selon la PDG de Fauna, Ashley Zehnder, Fauna Brain marque une avancée significative dans la traduction de la résilience animale en thérapeutiques humaines. La plateforme peut évaluer des cibles médicamenteuses individuelles en environ 2,5 minutes pour un coût moyen d’un cent, ce qui permet une évaluation rapide et parallèle de nombreux candidats. Fauna Bio a déjà identifié deux cibles qui ont progressé vers des programmes de recherche collaboratifs avec un grand partenaire pharmaceutique. En plus de son approche innovante, Fauna Bio a récemment dévoilé son premier candidat en développement ciblant l’insuffisance cardiaque, et son pipeline interne inclut des programmes dans des domaines tels que les maladies cardiovasculaires, la neuroprotection, l’obésité et la dégénérescence rétinienne. Une collaboration avec Lilly, estimée à 494 millions de dollars, témoigne de l’intérêt des grandes entreprises pharmaceutiques pour l’approche unique de Fauna. Source : https://longevity.technology/news/fauna-bio-launches-ai-powered-target-discovery-platform/

Viva Frontier Tower : Un Village Éphémère pour l’Innovation en Santé et Technologie

Par Guillaume12 juin 2025Laisser un commentaire

Le Viva Frontier Tower est un espace éphémère de six semaines qui ouvrira ses portes à San Francisco du 20 juin au 4 août, créé par Viva.city et BerlinHouse. Le projet vise à rassembler des innovateurs travaillant dans des domaines tels que l’intelligence artificielle, la cryptomonnaie et la biotechnologie de la longévité. Pendant cette période, le tower accueillera trois grands axes : la biotechnologie de la longévité, l’intelligence artificielle et la cryptomonnaie, chacun se terminant par un sommet. Les participants pourront collaborer, échanger des idées et développer des projets ensemble. En plus des événements principaux, il y aura des thèmes parallèles sur des sujets tels que la robotique, l’art et la musique, et la floraison humaine, ainsi qu’un programme d’incubation. Les rencontres favoriseront des discussions profondes sur des sujets scientifiques, tout en créant un environnement propice à la co-création. Le but est de redéfinir la manière dont l’innovation se produit en rassemblant les bonnes personnes au bon endroit. Les expériences passées de villes éphémères ont montré qu’il est possible de vivre ensemble de manière alignée et de stimuler le développement rapide de nouvelles idées et produits. Le Viva Frontier Tower s’inspire de ces expériences, offrant un espace de vie et de travail pour les chercheurs, entrepreneurs et créateurs. Les prix de participation commencent à 475 $ pour un sommet de deux jours, tandis que l’expérience complète de six semaines est proposée à 1 900 $. L’accent est mis sur l’interaction entre les participants, qui partagent des repas, des séances d’entraînement et des discussions enrichissantes, soulignant l’importance de la communauté dans le processus d’innovation. Ce projet est davantage qu’une simple conférence, mais un prototype pour l’avenir de la vie en communauté autour de la santé et de la science audacieuse. Source : https://www.lifespan.io/news/longevity-manhattan-project-launches-san-francisco-june-20/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=longevity-manhattan-project-launches-san-francisco-june-20

Boyang Wang et la Mission d’Immortal Dragons : Investir dans la Longévité

Par Guillaume10 juin 2025Laisser un commentaire

Dans cette interview, Boyang Wang, fondateur d’Immortal Dragons, partage sa vision et ses objectifs pour le financement de projets liés à la longévité. Immortal Dragons est un fonds dédié à la recherche sur la longévité, basé à Singapour, qui se concentre sur des projets de biotechnologie et d’extension de la vie, en privilégiant l’impact social plutôt que les retours économiques. Boyang explique qu’il est motivé par des questions existentielles sur le vieillissement et la mort, et qu’il a été témoin des limites et des merveilles du système de santé moderne, ce qui l’a conduit à s’engager dans ce domaine. Contrairement à d’autres fonds qui se concentrent sur le retour sur investissement, Immortal Dragons cherche à financer des technologies novatrices à haut risque qui pourraient apporter des avancées significatives dans le domaine de la longévité. Boyang évoque des stratégies d’intervention comme le remplacement d’organes plutôt que leur réparation, et souligne l’importance de financer des projets uniques qui manquent de soutien. Il aborde également le besoin d’une collaboration entre l’Est et l’Ouest dans la recherche sur la longévité, notant que des pays asiatiques sont souvent plus flexibles en matière de réglementation pour les essais cliniques. Boyang exprime un intérêt pour des initiatives gouvernementales et des programmes tels que ARPA-H, tout en affirmant que des organisations indépendantes comme la sienne ont un rôle crucial à jouer pour avancer des projets d’avant-garde. Malgré les critiques sur les projets jugés irréalistes ou trop ambitieux, Boyang reste engagé dans sa mission, avec l’espoir d’inspirer d’autres à investir et à croire en l’avenir de la longévité. Il souligne également l’importance de modèles de réussite, semblables à ceux vus dans d’autres secteurs, pour catalyser l’intérêt et les investissements dans ce domaine. Enfin, il partage ses expériences personnelles avec des thérapies géniques et son approche de la technologie comme une opportunité de transformation dans le secteur de la longévité, tout en reconnaissant les défis et les critiques qu’il rencontre dans ce parcours. Source : https://www.lifespan.io/news/boyang-wang-on-targeting-underfunded-longevity-projects/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=boyang-wang-on-targeting-underfunded-longevity-projects

Dysrégulation de l’épissage de l’ARN et vulnérabilité des neurones âgés

Par Guillaume10 juin 2025Laisser un commentaire

Cet article examine la vulnérabilité accrue du cerveau âgé, en particulier en ce qui concerne la toxicité de l’amyloïde-β et la dysrégulation de l’épissage de l’ARN dans les neurones âgés. Les chercheurs soulignent que cette dysrégulation contribue à une plus grande susceptibilité aux formes de stress cellulaire. Le vieillissement dégénératif est le résultat de multiples facteurs, où chaque perturbation du métabolisme cellulaire normal rend les cellules plus vulnérables à d’autres types de changements et de dommages. Ce processus s’accumule, dégradant la fonction cellulaire jusqu’à provoquer des catastrophes majeures, tant au niveau des cellules individuelles que des tissus et des organes. Bien que des programmes académiques et des start-ups biotechnologiques, comme SENISCA, s’attaquent à la dysrégulation de l’épissage de l’ARN, ces recherches en sont encore à leurs débuts. L’article met également en lumière le fait que le vieillissement est l’un des principaux facteurs de risque de neurodégénérescence, même si les mécanismes moléculaires sous-jacents à la détérioration des neurones âgés restent largement inconnus. Pour étudier efficacement la neurodégénérescence dans le contexte du vieillissement, les chercheurs ont transdifférencié des fibroblastes humains de donneurs âgés en neurones, préservant ainsi les caractéristiques du vieillissement. Ils ont constaté que les neurones âgés sont largement appauvris en protéines liant l’ARN, en particulier les composants du spliceosome. De plus, des protéines d’épissage, telles que TDP-43, associées à des maladies comme la démence et la SLA, se localisent de manière incorrecte dans le cytoplasme des neurones âgés, entraînant un épissage alternatif généralisé. Les composants du spliceosome cytoplasmique sont généralement recrutés dans des granules de stress, mais les neurones âgés souffrent d’un stress cellulaire chronique qui empêche cette séquestration. Les chercheurs établissent un lien entre ce stress chronique et le dysfonctionnement de la machinerie d’ubiquitination, l’activité de chaperon HSP90α déficiente, et l’incapacité à réagir à de nouveaux événements stressants. En somme, leurs données démontrent que la détérioration de la biologie de l’ARN liée à l’âge est un facteur clé de la faible résilience des neurones âgés. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/aged-neurons-exhibit-dysregulated-rna-processing-and-are-more-vulnerable-to-stress/