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Impact de l’Activité Physique sur le Vieillissement Cérébral : Une Étude de Dose-Réponse

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Les études sur la courbe dose-réponse de l’exercice physique montrent que même une petite quantité d’exercice est bénéfique par rapport à l’absence d’activité physique. Des recherches suggèrent que des niveaux d’exercice modérés à vigoureux, dépassant les 150 minutes recommandées par semaine, peuvent encore améliorer les résultats de santé. Cependant, au-delà d’un certain point, les rendements décroissants peuvent devenir nuisibles, bien que peu de personnes atteignent ce seuil. Une étude récente a mis en évidence un indice de vieillissement cérébral dérivé de données d’imagerie neuroimaging, corrélant la progression de cet indice avec l’activité physique. La biomarqueur du vieillissement cérébral, estimé à partir de données d’imagerie, reflète la diversité et le degré du processus de vieillissement du cerveau, et sert d’indicateur robuste de la santé cérébrale globale. L’impact des niveaux d’intensité de l’activité physique sur le vieillissement cérébral n’est pas encore complètement compris. L’étude a inclus 16 972 participants du UK Biobank, et le vieillissement cérébral a été estimé à l’aide d’une approche d’apprentissage ensemble, le Light Gradient-Boosting Machine (LightGBM). Plus de 1 400 phénotypes dérivés d’images ont été initialement sélectionnés pour la prédiction de l’âge cérébral. Un indicateur de vieillissement cérébral accéléré, le cerveau âge gap (BAG), est calculé en soustrayant l’âge chronologique de l’âge cérébral estimé. Un BAG positif indique un vieillissement cérébral accéléré. L’activité physique a été mesurée sur une période de sept jours à l’aide d’accéléromètres portés au poignet, et le temps passé dans l’activité physique de faible intensité, d’intensité modérée, d’intensité vigoureuse et d’activité physique modérée à vigoureuse a été extrait. Un modèle additif généralisé a été appliqué pour examiner l’association non linéaire entre l’activité physique et le BAG, après ajustement pour les facteurs de confusion potentiels. Les performances de l’estimation de l’âge cérébral par LightGBM ont été significatives, atteignant un coefficient de corrélation de 0,81 et une erreur absolue moyenne de 3,65, améliorée par un ajustement du biais d’âge. Les résultats montrent que l’activité physique de faible, modérée et vigoureuse intensité, ainsi que l’activité physique modérée à vigoureuse, présentent une relation en forme de U avec le BAG, indiquant que des niveaux d’activité physique insuffisants ou excessifs peuvent nuire au vieillissement cérébral. Une amélioration de la santé cérébrale pourrait être atteinte grâce à un engagement modéré dans des niveaux d’activité physique mesurés objectivement, indépendamment de l’intensité. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/06/a-dose-response-curve-for-physical-activity-and-slowed-brain-aging/

Un nouveau test sanguin révolutionne le diagnostic et le suivi de la maladie d’Alzheimer

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Un nouveau test sanguin pourrait bientôt transformer l’évaluation clinique de la maladie d’Alzheimer, offrant non seulement un moyen de détecter la condition, mais aussi une méthode pour mesurer l’avancement de sa progression. Ce test identifie un fragment spécifique de la protéine tau dans le sang – le plasma MTBR-tau243 – qui reflète l’accumulation de tangles tau insolubles dans le cerveau, un signe distinctif de la pathologie d’Alzheimer et un facteur clé du déclin cognitif. Publiée dans la revue Nature Medicine, cette recherche menée par des scientifiques de l’École de Médecine de l’Université de Washington à St Louis et de l’Université de Lund en Suède a évalué la performance de ce biomarqueur plasmatique chez plus de 900 individus à travers le continuum de la maladie d’Alzheimer. Les résultats suggèrent que le MTBR-tau243 pourrait compléter les biomarqueurs existants pour améliorer la précision du diagnostic, en particulier pour identifier si la maladie d’Alzheimer est à l’origine des symptômes cognitifs d’une personne, et aider à orienter les choix de traitement en fonction du stade de la maladie. L’introduction de l’eMTBR-tau243 représente plus qu’une avancée technique dans la science des biomarqueurs ; elle signale un changement pragmatique vers des soins plus équitables, précoces et sensibles au stade dans la maladie d’Alzheimer. En permettant une évaluation précise de la pathologie tau par un simple test sanguin, cette approche facilite non seulement une intervention rapide, mais améliore également la faisabilité de la médecine de précision dans divers contextes de soins de santé. Les tangles tau, qui sont des brins denses et tordus de protéine tau, sont une caractéristique déterminante de la maladie d’Alzheimer. Leur présence est plus fortement corrélée avec les symptômes de démence que les plaques amyloïdes qui caractérisent également cette condition. Jusqu’à présent, l’évaluation de la pathologie tau nécessitait une imagerie par tomographie à émission de positons (PET), une technique coûteuse et gourmande en ressources, disponible uniquement dans des centres spécialisés. Le test sanguin répond à cette limitation en détectant une forme clivée et chimiquement modifiée de la tau, appelée eMTBR-tau243, qui reflète la présence de tangles identifiés par l’imagerie PET. Des niveaux élevés n’ont été observés que dans les stades symptomatiques de la maladie d’Alzheimer et non chez les individus cognitivement non altérés qui avaient des plaques amyloïdes. Le test offre non seulement une spécificité pour la pathologie tau, mais également la capacité de refléter le stade de la maladie. Les niveaux de MTBR-tau243 dans le sang ont augmenté de manière significative au stade de l’altération cognitive légère et ont encore augmenté dans la démence, s’alignant étroitement avec les scores cognitifs et l’atrophie cérébrale mesurée par IRM. Comparé à d’autres biomarqueurs plasmatique comme le p-tau217 et le p-tau205, le MTBR-tau243 a montré des corrélations plus fortes et plus linéaires avec l’imagerie tau-PET, en particulier dans les stades avancés de l’accumulation tau. En revanche, le p-tau217 a été trouvé plus sensible dans les phases précoces asymptomatiques, souvent élevé chez les individus amyloïdes positifs sans démence. Les chercheurs suggèrent donc que les deux biomarqueurs pourraient être utilisés ensemble. Le développement du MTBR-tau243 représente également une avancée méthodologique. Les chercheurs ont utilisé une approche de spectrométrie de masse ciblant une région spécifique de la tau, qui est hautement enrichie en tangles d’Alzheimer. La forme clivée de la protéine, se terminant au résidu 256 avec un résidu déamidé 255, était détectable dans le sang et reflétait étroitement les changements observés dans le liquide céphalo-rachidien et l’imagerie PET. La spécificité du biomarqueur pour la tauopathie de type Alzheimer a été soutenue par son absence dans d’autres conditions neurodégénératives non liées à Alzheimer. Les implications plus larges de ce test peuvent résider dans sa capacité à stratifier les patients pour des essais cliniques et à optimiser les décisions thérapeutiques. Les thérapies anti-amyloïdes, telles que le lecanemab, sont les plus efficaces aux stades précoces où la charge tau est faible ; à l’inverse, les traitements ciblant la tau peuvent être plus appropriés une fois que la pathologie tau a avancé. La validation clinique sera nécessaire avant que le test MTBR-tau243 ne devienne courant ; la mesure actuelle nécessite des volumes relativement importants de plasma et un équipement de spectrométrie de masse spécialisé, bien que les itérations futures de l’essai puissent simplifier le processus pour une mise en œuvre plus large. À mesure que le domaine évolue vers des définitions plus nuancées de la maladie d’Alzheimer basées sur des changements biologiques plutôt que sur des symptômes seuls, des tests comme celui-ci représentent un pas vers des diagnostics de précision. Bien qu’aucun biomarqueur unique n’offre une image complète, le MTBR-tau243 pourrait bientôt fournir une pièce manquante critique, reliant la pathologie à la présentation clinique d’une manière qui peut guider les soins et les décisions thérapeutiques. Le développement de ce test sanguin marque un changement d’approche – de la détection de la présence de la maladie à la compréhension du stade de la maladie ; ce faisant, il offre aux cliniciens les outils pour se rapprocher d’un traitement personnalisé pour les patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Source : https://longevity.technology/news/new-alzheimers-blood-test-accurately-tracks-disease-progression/

Impact du Système Glymphatique sur le Déclin Cognitif et l’Atrophie Cérébrale Liée à l’Âge

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Le drainage du liquide céphalorachidien (LCR) du cerveau vers le corps diminue avec l’âge en raison de l’altération des voies de drainage. Deux mécanismes principaux contribuent à cette réduction : d’une part, les orifices de drainage dans la plaque cribriforme, situés derrière le nez, se solidifient et se ferment ; d’autre part, le système glymphatique, qui transporte le liquide hors du cerveau, perd en densité et en fonctionnalité des vaisseaux lymphatiques. Cette diminution du flux de liquide entraîne une accumulation de déchets métaboliques, provoquant des changements inappropriés dans le comportement cellulaire, notamment une augmentation des signaux inflammatoires produits par les cellules immunitaires innées appelées microglies. Les conditions neurodégénératives se caractérisent par une inflammation chronique dans le cerveau, ce qui perturbe la structure et la fonction des tissus. En complément d’un précédent article sur la thérapie génique VEGF-C visant à restaurer le drainage glymphatique chez des souris âgées, une étude récente évalue le flux de liquide glymphatique chez des humains âgés. Les chercheurs établissent une corrélation entre le flux réduit et la perte de fonctions cognitives ainsi que les changements structurels dans le cerveau associés au vieillissement. Une technique d’imagerie développée récemment, connue sous le nom d’analyse de l’image par tenseur de diffusion le long de l’espace périvasculaire (DTI-ALPS), a été utilisée pour évaluer le flux de liquide. Bien qu’elle ne mesure pas directement le flux, elle évalue la direction et l’ampleur de la diffusion locale des molécules d’eau dans de petits volumes. Si un flux existe, on s’attend à une diffusion déséquilibrée, avec un mouvement significatif dans la direction du flux. Les premiers résultats de cette technique semblent prometteurs. L’étude vise à clarifier le rôle du système glymphatique dans le processus de vieillissement et sa contribution au déclin cognitif. En se concentrant sur l’indice ALPS comme un biomarqueur non invasif de la fonction glymphatique, les données ont été tirées de la base de données de l’Initiative Neuroimaging de la maladie d’Alzheimer (ADNI) ainsi que d’un cohorte de validation distincte, pour analyser l’indice ALPS chez des adultes âgés cognitivement normaux. Les relations entre l’indice ALPS, la morphométrie cérébrale et la performance mnésique ont été examinées. En tant que biomarqueur de la fonction glymphatique, l’indice ALPS semble diminuer avec l’âge dans les deux cohortes. L’analyse de la morphologie cérébrale a montré que l’indice ALPS était positivement corrélé avec l’épaisseur du cortex entorhinal gauche et jouait un rôle médiateur entre le vieillissement et l’amincissement de ce cortex. Une cohorte indépendante a validé la corrélation entre l’indice ALPS et l’épaisseur du cortex entorhinal gauche. De plus, dans les deux cohortes, l’indice ALPS a joué un rôle significatif dans la relation entre l’âge et le déclin de la mémoire à long terme ou différée. En conclusion, cette étude met en évidence l’indice ALPS comme un biomarqueur prometteur de la fonction glymphatique et le relie à l’atrophie des régions cérébrales essentielles à la mémoire durant le vieillissement. Ces résultats suggèrent également que cibler la dysfonction glymphatique pourrait représenter une approche thérapeutique novatrice pour atténuer le déclin mnésique lié à l’âge. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/04/human-glymphatic-function-declines-with-age-correlates-with-cognitive-decline/

L’Entropie de la Méthylation de l’ADN comme Biomarqueur du Vieillissement

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L’entropie est un concept complexe qui a été adopté par différentes disciplines scientifiques, chacune lui attribuant des significations subtiles. Dans le contexte de la biologie, l’entropie est utilisée pour mesurer le degré de désordre ou de randomisation d’une distribution, ce qui affecte notre capacité à prédire l’état d’un système. Ici, l’accent est mis sur l’état de méthylation de l’ADN, en particulier aux sites CpG, qui sont cruciaux pour l’expression des gènes. La méthylation de l’ADN, qui peut être soit présente (méthylée) soit absente (non méthylée), joue un rôle déterminant dans la régulation de l’expression des gènes et est un facteur clé dans les horloges épigénétiques qui évaluent l’âge biologique et chronologique. En effet, le statut de méthylation de certains sites CpG est caractéristique des dommages et dysfonctionnements liés au vieillissement. Les horloges épigénétiques actuelles prennent en compte la moyenne des états de méthylation à travers un échantillon de cellules, mais les chercheurs ont proposé une nouvelle méthode qui examine l’entropie de la distribution des états de méthylation sur plusieurs génomes. Leur étude suggère qu’en plus de déplacer certains sites CpG vers un état particulier, le vieillissement entraîne également une augmentation du bruit dans la méthylation de l’ADN, ce qui indique une randomisation croissante. Dans leur recherche, les scientifiques ont collecté des échantillons de salive chez 100 individus âgés de 7,2 à 84 ans, en utilisant le séquençage bisulfite ciblé pour établir des profils de méthylation d’ADN. Ils ont analysé environ 3000 régions couvrant des sites CpG associés à l’âge. L’étude a calculé la moyenne de méthylation de chaque site CpG ainsi que l’entropie de méthylation pour évaluer l’état de désordre des loci. Les résultats ont montré que l’entropie de méthylation est un indicateur potentiellement plus utile de l’âge biologique que les niveaux de méthylation individuels, car elle fournit des estimations d’âge chronologique plus précises. En conclusion, le profil de méthylation d’un organisme, mesuré par son entropie, pourrait offrir de nouvelles perspectives sur le vieillissement et la biologie du vieillissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/entropy-of-dna-methylation-states-as-the-basis-for-an-epigenetic-clock/

Identification et ciblage des cellules sénescentes par le marqueur LAMP1

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Les cellules sénescentes, qui accumulent avec l’âge, présentent des caractéristiques distinctives, notamment une augmentation de leur contenu lysosomal, ce qui les rend essentielles à la compréhension du vieillissement et au développement d’interventions ciblées. Les protéines spécifiques à la surface des cellules sénescentes peuvent servir de base pour des immunothérapies visant à détruire ces cellules. Des recherches ont montré que l’élimination partielle de ces cellules par des médicaments à petites molécules induisant l’apoptose a produit un effet de rajeunissement chez des souris âgées et des résultats prometteurs lors de petits essais humains. Cependant, les chercheurs cherchent encore des moyens d’éliminer un plus grand nombre de cellules sénescentes. LAMP1, une protéine de membrane associée aux lysosomes, est identifiée comme un marqueur spécifique à la surface des cellules sénescentes. LAMP1, en tant que glycoprotéine transmembranaire de type I, est principalement localisée dans les endosomes tardifs et les lysosomes. Dans les cellules immunitaires, elle est un marqueur d’activation immune et de dégranulation, bien que son expression à la surface cellulaire soit transitoire. Dans les cellules saines, LAMP1 est brièvement présent à la surface cellulaire en raison de la fusion des lysosomes avec la membrane plasmique, ce qui le rend généralement indétectable. La capacité à identifier et à caractériser les cellules sénescentes est cruciale pour comprendre leur rôle dans le vieillissement. Les recherches ont montré que la présence de LAMP1 à la membrane cellulaire est significativement augmentée dans les cellules sénescentes humaines et murines. Des études sur des tissus de souris ont révélé que les cellules exprimant LAMP1 à leur surface présentaient des caractéristiques de sénescence. L’utilisation de bleomycine pour induire la sénescence dans les poumons des souris a conduit à une augmentation des cellules LAMP1+. De plus, les cellules sénescentes peuvent être éliminées à l’aide d’un anticorps ciblant LAMP1. Ces résultats mettent en évidence un biomarqueur qui peut être exploité pour mieux comprendre et cibler les cellules sénescentes. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/lamp1-as-a-cell-surface-marker-of-senescent-cells/

Un nouveau traceur PET pour quantifier le stress oxydatif dans le cerveau

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Une nouvelle sonde d’imagerie par tomographie par émission de positons (PET), dérivée du médicament edaravone, a montré un potentiel pour détecter le stress oxydatif dans le système nerveux central, un facteur sous-jacent dans des maladies neurodégénératives telles qu’Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). Les chercheurs de St Jude Children’s Research Hospital et de l’Université de Virginie ont développé le [18F]fluoroedaravone ([18F]FEDV), un analogue radio-labellisé de l’antioxydant edaravone, qui permet une imagerie in vivo des espèces réactives d’oxygène et d’azote (RONS) dans le cerveau. L’étude, publiée dans Nature Biomedical Engineering, souligne l’importance de ce développement pour comprendre le rôle du stress oxydatif dans la neurodégénérescence. Cette étude répond à un défi de longue date : l’incapacité à mesurer directement les RONS in vivo dans le système nerveux central. Le développement du [18F]FEDV, un traceur PET dérivé de l’edaravone, offre un outil puissant pour visualiser le stress oxydatif au niveau cellulaire. En traversant avec succès la barrière hémato-encéphalique et en démontrant sa stabilité dans le plasma humain, le [18F]FEDV permet un suivi en temps réel et longitudinal de l’activité des RONS, ce qui est très pertinent pour évaluer la progression de la maladie et les interventions thérapeutiques dans des conditions comme la maladie d’Alzheimer et l’accident vasculaire cérébral. La large réactivité du [18F]FEDV avec les radicaux peroxyliques solubles dans les lipides et dans l’eau témoigne de sa polyvalence en tant que biomarqueur du stress oxydatif. Si cet outil d’imagerie est traduit en utilisation clinique, il pourrait affiner la sélection des patients pour des interventions basées sur des antioxydants, surveiller les réponses au traitement avec une précision sans précédent et même prédire l’apparition des symptômes, offrant ainsi un potentiel pour redéfinir la compréhension et la ciblage du stress oxydatif dans la gestion du vieillissement et des maladies neurodégénératives. Les espèces réactives d’oxygène et d’azote contribuent à la signalisation cellulaire et à l’homéostasie ; cependant, lorsque leur production dépasse la capacité des systèmes antioxydants de l’organisme, elles déclenchent des réactions en chaîne dommageables. Une activité excessive des RONS a été impliquée dans les lésions neuronales, la dysfonction mitochondriale et la progression pathologique des maladies neurodégénératives, mais malgré cela, la mesure directe du stress oxydatif dans le cerveau vivant reste un défi. Edaravone, initialement approuvé pour le traitement de la SLA, chasse les radicaux peroxyliques, les radicaux hydroxyles et le peroxynitrite, des composés qui contribuent aux lésions oxydatives. Le [18F]FEDV conserve ces propriétés tout en étant radio-labellisé pour l’imagerie PET, permettant ainsi de servir de biomarqueur du stress oxydatif. Contrairement à d’autres traceurs PET qui détectent la neuroinflammation ou le dépôt d’amyloïde, le [18F]FEDV fournit une mesure directe des niveaux de stress oxydatif, permettant un suivi longitudinal de la progression de la maladie et de la réponse aux traitements antioxydants. L’étude a démontré que le [18F]FEDV peut traverser la barrière hémato-encéphalique et s’accumuler sélectivement dans des régions présentant un stress oxydatif élevé. Dans des modèles murins, le traceur a détecté l’accumulation de RONS après un AVC induit et dans des cerveaux présentant une tauopathie, caractéristique de la maladie d’Alzheimer. Sa spécificité a été confirmée par un prétraitement des souris avec de l’edaravone, qui a bloqué le signal PET, indiquant que la sonde mesure directement le stress oxydatif plutôt que d’autres processus métaboliques. L’auteur correspondant, Kiel Neumann, PhD, du département de radiologie de St Jude, a expliqué que c’est la blessure secondaire subséquente, généralement causée par la réponse immunitaire, qui cause le plus de dommages neurologiques. Une visualisation du stress oxydatif en temps réel pourrait améliorer considérablement l’étude de la neurodégénérescence. Alors que les essais cliniques sur les antioxydants ont produit des résultats mitigés, en partie en raison du manque d’une méthode pour confirmer leur effet in vivo, le [18F]FEDV pourrait servir d’outil crucial pour évaluer l’efficacité thérapeutique. En permettant une mesure directe du stress oxydatif, le traceur pourrait également aider à identifier les individus à risque de développer des conditions neurodégénératives avant l’apparition des symptômes. L’objectif en imagerie est de promouvoir le contraste, donc nous voulons quelque chose qui interagisse rapidement avec sa cible mais qui soit également éliminé rapidement pour que vous puissiez voir votre cible immédiatement. Ce qui était unique à ce médicament, c’est que lorsqu’il réagit avec le stress oxydatif, il subit un changement structural et de polarité massif qui le garde dans la cellule et favorise le contraste. Des recherches supplémentaires seront nécessaires pour valider le [18F]FEDV dans des études humaines. Les prochaines étapes comprennent des essais cliniques pour évaluer sa sécurité et son efficacité chez les patients atteints de SLA, de la maladie d’Alzheimer et d’autres conditions neurodégénératives. De plus, les chercheurs visent à affiner les protocoles d’imagerie PET pour améliorer la sensibilité et la résolution de la détection du stress oxydatif dans le cerveau humain. Les tests diagnostiques sont de l’ordre des nanogrammes à microgrammes de matériel, donc le corps ne sait même pas qu’il est là. En fin de compte, notre objectif est d’utiliser cela pour impacter les soins cliniques. L’intervention thérapeutique utilisant cette technologie pour la gestion des maladies cliniques est l’avenir. Avec son potentiel à combler une lacune de longue date dans la recherche neurodégénérative, le [18F]FEDV représente une avancée dans l’imagerie moléculaire, qui pourrait conduire à un diagnostic plus précoce et précis des conditions liées au stress oxydatif, ainsi qu’à des stratégies améliorées pour leur traitement. Source : https://longevity.technology/news/repurposed-drug-enables-imaging-of-neurodegeneration/