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Le rôle de la protéine p53 dans le vieillissement et la suppression tumorale

Par Guillaume20 mai 2025Laisser un commentaire

La protéine suppresseur de tumeur p53, codée par le gène TP53, joue un rôle crucial dans l’équilibre entre le maintien des tissus et le risque de cancer, ce qui contribue à la durée de vie des espèces. Une activité excessive de p53 réduit le risque de cancer mais raccourcit la durée de vie en supprimant également le maintien des tissus. À l’inverse, une activité trop faible de p53 augmente la durée de vie, mais accroît le risque de cancer, ce qui peut finalement mettre fin prématurément à cette vie prolongée. L’évolution atteint un certain équilibre pour chaque niche écologique, mais il pourrait y avoir des leçons à tirer d’autres espèces pour informer les approches possibles de contrôle du cancer chez l’homme.

Plusieurs mécanismes moléculaires ont été proposés pour réguler le vieillissement et influencer la durée de vie, dont beaucoup sont liés aux activités suppresseurs de tumeur de p53. Dans des conditions de stress faibles ou élevées, p53 se lie à plusieurs gènes cibles et induit des processus suppresseurs de tumeur tels que la réparation de l’ADN, l’apoptose et la sénescence cellulaire. D’une manière contextuelle, son mécanisme de réparation de l’ADN améliore la longévité, tandis que l’apoptose aberrante et la sénescence cellulaire accélèrent le vieillissement.

Des études de corrélation génotype-phénotype ont tenté de cartographier les différences observées dans la durée de vie à travers les espèces avec des différences dans la séquence et la structure des orthologues de p53, se concentrant principalement sur le domaine de liaison à l’ADN (DBD). Pour les orthologues de p53 étroitement liés, ceux des espèces à durée de vie plus longue possèdent des mutations uniques dans leur DBD qui sont hypothétisées pour améliorer leur interactome régulateur de longévité. Les résidus 180-192, qui composent la région L2 du DBD dans le p53 humain, montrent une forte corrélation avec la longévité.

Les changements d’acides aminés dans les régions non liantes à l’ADN, comme le domaine de transactivation (TAD), le domaine riche en proline (PRD), le domaine régulateur (REG) et le domaine de tétramérisation (TET), sont largement inexplorés. Pour aborder cette question, une méthode de travail appelée Relative Evolutionary Scoring (RES) a été développée pour examiner de manière exhaustive les changements dans la structure du p53 complet à travers des organismes de divers ordres taxonomiques et les durées de vie observées. En utilisant l’outil de prédiction de mutations Sorting Intolerant From Tolerant (SIFT) et les résultats d’essais fonctionnels basés sur la levure, nous avons caractérisé l’effet des résidus associés à la longévité prédits par RES sur la fonction de p53 et les voies suppresseurs de tumeur.

Nos résultats révèlent que, bien que la plupart des résidus associés à la longévité se trouvent dans le domaine de liaison à l’ADN, des résidus critiques existent également dans d’autres domaines de p53. Les expériences fonctionnelles de mutation et les prédictions d’interaction protéique suggèrent que ces résidus pourraient jouer un rôle vital dans la stabilité de p53 et ses interactions avec d’autres protéines impliquées dans l’induction de la sénescence. Ce travail élargit notre compréhension des mécanismes sous-jacents à la suppression tumorale dysrégulée de p53 et son lien avec le vieillissement accéléré. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/05/a-deeper-look-at-tp53-in-the-determination-of-species-life-span/

Impact de la peroxydation lipidique sur la sarcopénie et la santé musculaire

Par Guillaume22 avril 2025Laisser un commentaire

Les tissus âgés présentent des niveaux accrus de stress oxydatif, qui se manifeste par une production de molécules oxydantes dépassant la capacité des cellules à les gérer. L’activité mitochondriale est une source majeure de ces molécules, et son augmentation contribue à la dysfonction mitochondriale, un facteur clé du vieillissement. Les réactions oxydatives nuisent aux mécanismes moléculaires dans les cellules, compromettant ainsi leur fonctionnement. Les lipides, en particulier les acides gras polyinsaturés, sont particulièrement sensibles à l’oxydation, ce qui entraîne des conséquences dommageables. Pour faire face à ce phénomène, les cellules peuvent intensifier leurs mécanismes de réparation ou augmenter la production d’antioxydants, mais ces stratégies ont leurs limites. La peroxydation lipidique, qui résulte de l’attaque oxydative des lipides, génère des radicaux lipidiques et des peroxydes, endommageant la structure et la fonction des membranes cellulaires et induisant l’apoptose. Les cellules possèdent des mécanismes de défense endogènes, tels que des systèmes enzymatiques antioxydants (comme la superoxyde dismutase, la catalase et la glutathion peroxydase) et des antioxydants non enzymatiques (comme le glutathion, la vitamine E et la vitamine C) qui protègent contre ces dégâts. Cependant, avec l’âge ou en cas de maladies chroniques, ces mécanismes peuvent être altérés, entraînant une élévation des niveaux de peroxydation lipidique et aggravant les dommages cellulaires, ce qui peut contribuer à des maladies telles que l’atrophie musculaire. Dans le cas de la sarcopénie, la peroxydation lipidique peut affecter la santé musculaire par plusieurs voies : elle peut directement endommager les membranes cellulaires musculaires, induire une inflammation et accentuer le stress oxydatif, et influencer divers mécanismes liés à des troubles métaboliques, à la ferroptose, à la dysfonction mitochondriale, à l’autophagie, à l’apoptose, à la remodelage de la matrice extracellulaire, et à des voies de signalisation cellulaire. Cette revue résume les recherches actuelles sur la peroxydation lipidique et la sarcopénie, y compris les mécanismes moléculaires par lesquels la peroxydation lipidique influence l’atrophie musculaire, les mécanismes protecteurs qui réduisent la peroxydation lipidique pour ralentir la progression de la sarcopénie, et les stratégies thérapeutiques basées sur la peroxydation lipidique. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/04/lipid-peroxidation-as-a-contribution-to-sarcopenia/

L’irisine : Un espoir pour lutter contre la maladie de Parkinson grâce à l’exercice

Par Guillaume11 avril 2025Laisser un commentaire

La maladie de Parkinson est une affection neurodégénérative caractérisée par la présence de corps de Lewy et la perte de neurones dopaminergiques. Des recherches récentes ont établi un lien entre la dégénérescence neuronale et l’inflammation neurogène, notamment l’augmentation de l’activité des microglies et des composés inflammatoires dans le cerveau. L’accumulation de l’α-synucléine dans l’hippocampe joue un rôle clé dans cette inflammation, et réduire cette neuroinflammation pourrait ralentir le déclin des symptômes associés à la maladie de Parkinson. Des études antérieures ont montré que l’exercice physique diminue naturellement l’inflammation, y compris dans le cerveau, et peut être bénéfique pour atténuer les symptômes de Parkinson. En effet, des expériences ont démontré que le plasma dérivé de rongeurs ayant fait de l’exercice et injecté à des rongeurs souffrant de symptômes de Parkinson avait des effets positifs. Cependant, ces études n’avaient pas totalement élucidé les mécanismes biochimiques impliqués, ce qui a conduit les chercheurs à se concentrer sur l’irisine, un composé lié à l’exercice qui semble avoir des effets bénéfiques sur l’inflammation neurogène. Dans leurs expériences, les chercheurs ont utilisé des souris traitées avec MPTP, un composé induisant des symptômes similaires à ceux de Parkinson, et ont observé une augmentation de la pathologie de Parkinson et une diminution de la neurogenèse. Cependant, l’exercice a partiellement atténué ces effets négatifs. Après 10 semaines d’exercice sur tapis roulant, la neurogenèse était largement restaurée, et les performances des souris sur le test de la piscine de Morris s’étaient améliorées. Fait intéressant, l’exercice a également diminué le niveau d’α-synucléine dans le cerveau. De plus, l’exercice a réduit la mort cellulaire par apoptose dans l’hippocampe, et des marqueurs clés d’inflammation ont également été modifiés. Les chercheurs ont ensuite étudié l’irisine dans des cultures cellulaires, montrant qu’elle pouvait réduire l’expression de NLRP3, une protéine inflammatoire augmentée dans la maladie de Parkinson. Des expériences sur des rats ayant couru sur un tapis roulant ont montré que le sérum de ces animaux réduisait les marqueurs inflammatoires lorsqu’il était exposé à l’α-synucléine, grâce à l’augmentation d’irisine. L’administration directe d’irisine a également reproduit de nombreux avantages de l’exercice, y compris la réduction des marqueurs d’inflammation et d’apoptose, ainsi qu’une amélioration de la neurogenèse et des performances. Ces découvertes sont encourageantes pour les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Étant donné les effets délétères de cette maladie sur la fonction motrice, elle empêche souvent l’exercice comme traitement. Ainsi, un mimétique de l’exercice, comme l’irisine semble l’être, pourrait constituer une partie clé des traitements futurs. Cependant, ces résultats doivent encore être validés par des essais cliniques sur des êtres humains pour confirmer l’efficacité de l’irisine dans le traitement de la maladie de Parkinson. Source : https://www.lifespan.io/news/how-exercise-may-fight-parkinsons-disease/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=how-exercise-may-fight-parkinsons-disease

Identification et ciblage des cellules sénescentes par le marqueur LAMP1

Par Guillaume26 mars 2025Laisser un commentaire

Les cellules sénescentes, qui accumulent avec l’âge, présentent des caractéristiques distinctives, notamment une augmentation de leur contenu lysosomal, ce qui les rend essentielles à la compréhension du vieillissement et au développement d’interventions ciblées. Les protéines spécifiques à la surface des cellules sénescentes peuvent servir de base pour des immunothérapies visant à détruire ces cellules. Des recherches ont montré que l’élimination partielle de ces cellules par des médicaments à petites molécules induisant l’apoptose a produit un effet de rajeunissement chez des souris âgées et des résultats prometteurs lors de petits essais humains. Cependant, les chercheurs cherchent encore des moyens d’éliminer un plus grand nombre de cellules sénescentes. LAMP1, une protéine de membrane associée aux lysosomes, est identifiée comme un marqueur spécifique à la surface des cellules sénescentes. LAMP1, en tant que glycoprotéine transmembranaire de type I, est principalement localisée dans les endosomes tardifs et les lysosomes. Dans les cellules immunitaires, elle est un marqueur d’activation immune et de dégranulation, bien que son expression à la surface cellulaire soit transitoire. Dans les cellules saines, LAMP1 est brièvement présent à la surface cellulaire en raison de la fusion des lysosomes avec la membrane plasmique, ce qui le rend généralement indétectable. La capacité à identifier et à caractériser les cellules sénescentes est cruciale pour comprendre leur rôle dans le vieillissement. Les recherches ont montré que la présence de LAMP1 à la membrane cellulaire est significativement augmentée dans les cellules sénescentes humaines et murines. Des études sur des tissus de souris ont révélé que les cellules exprimant LAMP1 à leur surface présentaient des caractéristiques de sénescence. L’utilisation de bleomycine pour induire la sénescence dans les poumons des souris a conduit à une augmentation des cellules LAMP1+. De plus, les cellules sénescentes peuvent être éliminées à l’aide d’un anticorps ciblant LAMP1. Ces résultats mettent en évidence un biomarqueur qui peut être exploité pour mieux comprendre et cibler les cellules sénescentes. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/lamp1-as-a-cell-surface-marker-of-senescent-cells/

L’importance du récepteur Ectodysplasin A2 dans l’inflammation liée à l’âge

Par Guillaume8 mars 2025Laisser un commentaire

Les chercheurs ont fait des progrès dans la cartographie de la relation entre l’expression du récepteur Ectodysplasin A2 (EDA2R) et l’inflammation liée à l’âge. Ils ont démontré que l’expression de l’EDA2R augmente de manière significative avec l’âge et est corrélée à l’inflammation dans plusieurs types de tissus chez les souris ainsi que dans des biopsies musculaires d’une étude humaine. Lorsqu’ils surexpriment l’EDA2R dans des cellules en culture, ces cellules deviennent plus inflammatoires. La prochaine étape est d’établir un moyen de réduire l’expression de l’EDA2R ou d’inhiber son activité et d’évaluer chez des souris âgées dans quelle mesure cette approche thérapeutique peut réduire l’inflammation et améliorer la fonction. Aucun petit molécule n’est actuellement connue pour cibler les interactions de l’EDA2R de manière utile, donc le chemin le plus rapide vers les données sur les souris est probablement l’interférence par ARN pour réduire l’expression de l’EDA2R. EDA2R est un membre de la superfamille des récepteurs du facteur de nécrose tumorale (TNFR) qui se lie sélectivement à l’Ectodysplasin-A2 (EDA-A2), une protéine codée par un isoforme d’épissage alternatif du gène EDA. Le récepteur EDA2R a été reconnu comme cible du TP53, et le signalement EDA2R/EDA-A2 a été observé pour médiatiser l’activation des voies JNK et NF-kB, et pour promouvoir l’apoptose et la mort cellulaire. De plus, l’expression de l’ARN messager de l’EDA2R a été rapportée comme étant élevée dans les poumons des personnes âgées, et plusieurs études ont indiqué que des polymorphismes dans le locus du gène EDA2R sont liés à la calvitie androgénétique associée à l’âge. Malgré ces observations, le rôle plus large de l’EDA2R dans le vieillissement reste mal compris. Ici, nous mettons en œuvre une approche bioinformatique révélant que l’augmentation associée à l’âge de l’EDA2R est une altération importante indépendante des tissus se produisant chez les humains et d’autres espèces, et est particulièrement prononcée dans les modèles de vieillissement accéléré. Nous montrons que le renforcement de l’axe de signalisation de l’EDA2R dans les précurseurs myogéniques et les myotubes différenciés suffit à déclencher des réponses parainflammatoires puissantes, reflétant des aspects de la sarcopénie induite par le vieillissement. De manière intrigante, l’obésité, la résistance à l’insuline et les comorbidités liées à l’âge, telles que le diabète de type 2, entraînent des niveaux accrus du ligand EDA-A2. Nos découvertes suggèrent que cibler le récepteur de surface Ectodysplasin-A2 représente une stratégie pharmacologique prometteuse pour atténuer le développement de phénotypes associés au vieillissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/eda2r-is-upregulated-with-aging-and-promotes-inflammatory-signaling/

Impact de la Dysfonction Mitochondriale sur la Dégénérescence des Disques Intervertébraux

Par Guillaume17 janvier 2025Laisser un commentaire

La recherche actuelle examine l’impact de la perte de fonction mitochondriale liée à l’âge sur la maladie dégénérative du disque intervertébral. Bien que cette perte de fonction soit un facteur contributif, il est difficile d’évaluer son importance par rapport à d’autres facteurs de vieillissement, tels que l’inflammation chronique. La dégénérescence des disques intervertébraux est la maladie musculosquelettique la plus courante et est la principale cause de douleurs lombaires, ce qui représente un risque majeur pour la santé publique et augmente le fardeau économique des individus. Cette dégénérescence est caractérisée par l’apoptose des cellules du nucleus pulposus, la dégradation de la matrice extracellulaire et des changements dans la structure du disque. Elle progresse avec l’âge et est influencée par des facteurs tels que la surcharge mécanique, le stress oxydatif et la génétique. Les mitochondries, qui sont les centrales énergétiques des cellules, jouent également un rôle dans diverses fonctions cellulaires, comme l’homéostasie du calcium, la régulation de la prolifération cellulaire et le contrôle de l’apoptose. Le système de contrôle de la qualité mitochondriale implique plusieurs mécanismes, tels que la régulation des gènes mitochondriaux et la mitophagie. De nombreuses études ont montré que la dysfonction mitochondriale est un facteur clé dans le mécanisme pathologique du vieillissement et de la dégénérescence des disques intervertébraux. Par conséquent, équilibrer le contrôle de la qualité mitochondriale est crucial pour retarder et traiter cette dégénérescence. Cet article décrit en détail le mécanisme moléculaire du contrôle de la qualité mitochondriale, notamment la biogenèse mitochondriale et la mitophagie, puis examine comment la dysfonction mitochondriale contribue à la dégénérescence des disques. Enfin, il passe en revue les recherches actuelles sur les traitements ciblant les mitochondries pour la dégénérescence discale, dans l’espoir de fournir des perspectives innovantes pour cette condition. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/considering-mitochondrial-dysfunction-as-a-contributing-cause-of-intervertebral-disc-degeneration/

Les cellules sénescentes et leur évasion du système immunitaire : Vers de nouvelles thérapies sénolytiques

Par Guillaume11 janvier 2025Laisser un commentaire

Les cellules sénescentes sont générées tout au long de la vie, mais sont rapidement éliminées par le système immunitaire. Ce n’est qu’à un âge avancé que l’efficacité de l’élimination immunitaire faiblit, permettant une accumulation de ces cellules. Les cellules sénescentes persistantes causent des dommages proportionnels à leur nombre, en sécrétant des signaux inflammatoires qui perturbent la structure et la fonction des tissus. De nombreuses approches existent pour l’élimination sélective des cellules sénescentes, et plusieurs entreprises développent des thérapies sénolytiques qui devraient améliorer la santé en fin de vie, en inversant certains aspects du vieillissement en éliminant les cellules sénescentes qui maintiennent activement un état dégradé de la fonction tissulaire. Au lieu d’éliminer ces cellules par des méthodes actuelles qui attaquent les caractéristiques biochimiques des cellules sénescentes pour forcer l’apoptose, il est possible d’aborder les changements liés à l’âge qui ralentissent l’élimination immunitaire. D’un côté, il existe de nombreuses voies de recherche et de développement qui pourraient restaurer certaines fonctions perdues dans le système immunitaire âgé. D’un autre côté, il semble que les cellules sénescentes chez les personnes âgées diffèrent de celles des jeunes de manière à entraver le système immunitaire. Une étude récente a révélé que les cellules sénescentes exprimant le ganglioside GD3 à leur surface peuvent échapper à l’attention des cellules tueuses naturelles du système immunitaire inné. Saboter ce mécanisme pourrait aider à l’élimination immunitaire des cellules sénescentes chez les individus âgés. L’âge avancé est lié à une susceptibilité accrue au développement de maladies entraînant un déclin fonctionnel et une saturation du système de santé. L’accumulation des cellules sénescentes dans les tissus devient alors un facteur clé du vieillissement et des maladies liées à l’âge. En conséquence, de nombreux efforts sont déployés pour trouver des stratégies sénothérapeutiques permettant l’élimination ou la modification des cellules sénescentes afin de prévenir et de traiter simultanément de nombreuses maladies liées à l’âge. Différents composés sénolytiques ciblent la propriété intrinsèque des cellules sénescentes à résister à l’apoptose en raison de la surexpression des protéines de la famille Bcl-2. Malgré les voies immunitaires existantes pour les éliminer, certaines cellules sénescentes peuvent être tolérées dans les tissus pendant des décennies, et la manière dont elles peuvent être tolérées par le système immunitaire reste une question ouverte. Les mécanismes par lesquels ces cellules échappent à la surveillance des lymphocytes T peuvent dépendre de points de contrôle immunitaires tels que PD-L1. Cependant, la manière dont les cellules sénescentes peuvent échapper à l’immunité innée, comme l’élimination par les cellules tueuses naturelles, demeure mystérieuse. L’étude actuelle a découvert que les cellules sénescentes peuvent acquérir un privilège immunitaire lorsqu’elles expriment à leur surface un niveau élevé de ganglioside GD3, leur permettant d’échapper à l’élimination par les cellules tueuses naturelles. Cela concerne un large éventail de types de cellules sénescentes qui régulent à la hausse le gène ST8SIA1, codant pour l’enzyme synthétisant le GD3. En revanche, les cellules sénescentes induites par des oncogènes ne déclenchent pas l’expression de ST8SIA1, permettant leur élimination par les cellules tueuses naturelles. De plus, l’immunothérapie anti-GD3 chez les souris prévient le développement de la fibrose pulmonaire induite par la bléomycine et atténue différents types de troubles liés à l’âge : fibrose pulmonaire et hépatique, ainsi qu’ostéoporose. Ces résultats révèlent le GD3 comme un point de contrôle immunitaire de la sénescence et comme une cible prometteuse pour une thérapie anti-sénescence. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/senescent-cells-express-gd3-to-evade-immune-clearance-by-natural-killer-cells/