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Le rôle des microglies et du métabolisme du cholestérol dans la maladie d’Alzheimer

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Les chercheurs portant leur attention sur les conditions neurodégénératives ont récemment mis en avant le rôle crucial des microglies, des cellules immunitaires innées similaires aux macrophages, dans le fonctionnement du cerveau. Ces cellules ont une gamme de tâches variées, allant de la défense contre les pathogènes à la destruction des cellules défaillantes, en passant par la coordination de l’entretien et de la régénération des tissus, ainsi que l’assistance à la modification des connexions synaptiques entre les neurones. Cependant, avec l’âge, certaines microglies deviennent hyperactives et inflammatoires, tandis que d’autres entrent dans un état de sénescence, exacerbant ces comportements et perturbant le fonctionnement cérébral. Parallèlement, des recherches suggèrent que le métabolisme du cholestérol dans le cerveau devient dysfonctionnel avec l’âge, car le cerveau est séparé du reste du corps par la barrière hémato-encéphalique, et les deux parties gèrent séparément le transport et la fabrication du cholestérol. Bien que chaque cellule ait besoin de cholestérol, un excès est toxique. Le cholestérol est principalement fabriqué par les astrocytes, mais un déséquilibre entre la production et le recyclage peut avoir des conséquences néfastes. Des observations indiquent que la microglie âgée accumule des gouttelettes lipidiques résultant d’un excès de cholestérol, et le gène APOE, impliqué dans le transport du cholestérol, a été associé à un risque accru de maladie d’Alzheimer, notamment la variante APOEε4 qui rend les microglies plus inflammatoires. Une étude récente a analysé des données de séquençage d’ARN à cellule unique pour explorer les mécanismes de sénescence cellulaire dans le cerveau, en mettant en avant le rôle central des microglies dans les phénotypes de sénescence associés à la maladie d’Alzheimer. Les analyses ont révélé que les microglies sénescentes présentent des processus liés au cholestérol altérés et un métabolisme du cholestérol dysfonctionnel, avec trois modules d’expression génique représentant les signatures de sénescence liées au cholestérol. Cette recherche fournit des preuves humaines que le métabolisme dysfonctionnel du cholestérol dans les microglies contribue à la sénescence cellulaire dans la maladie d’Alzheimer et suggère que cibler les voies du cholestérol dans ces cellules pourrait être une stratégie prometteuse pour atténuer la progression de la maladie. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/09/microglial-dysfunction-and-cholesterol-metabolism-dysregulation-in-the-aging-brain/

Les Variantes du Gène APOE et leur Impact sur la Maladie d’Alzheimer : Mécanismes Inflammatoires et Protection Neurocognitive

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Le gène APOE, connu pour ses variantes APOE-ε2, APOE-ε3 et APOE-ε4, joue un rôle crucial dans le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Des recherches récentes ont mis en lumière l’impact des microglies, des cellules immunitaires du cerveau, sur l’inflammation et le risque de neurodégénérescence. Les variants néfastes d’APOE, en particulier APOE-ε4, entraînent une inflammation accrue, tandis que les variants bénéfiques, comme APOE-ε2, semblent réduire cette inflammation. L’étude récente a révélé qu’un variant rare d’APOE inhibe la voie immunitaire innée cGAS-STING, qui déclenche des signaux inflammatoires en réponse à des dommages moléculaires. Bien que cette réaction soit utile dans la jeunesse, elle devient maladaptive avec l’âge, contribuant à l’inflammation chronique qui favorise la progression des maladies neurodégénératives, y compris la maladie d’Alzheimer.

La mutation APOE3-R136S, découverte à Christchurch, en Nouvelle-Zélande, représente un cas intéressant car elle protège contre la pathologie tau et le déclin cognitif, même en présence d’accumulation d’amyloïde. Cette mutation rare est associée à une protéine de transport du cholestérol. Des études ont montré qu’une porteuse de cette mutation est restée cognitive saine dans sa soixantaine, malgré un taux élevé d’amyloïde, ce qui soulève des questions sur les mécanismes de protection de cette mutation.

Dans des études sur des modèles murins, les chercheurs ont inséré la mutation R136S dans le gène APOE et ont observé une protection contre les caractéristiques de la maladie d’Alzheimer, y compris l’accumulation de tau et les dommages synaptiques. Ces effets protecteurs sont attribués à la suppression de la voie cGAS-STING, normalement activée en réponse à des menaces virales mais chroniquement activée dans la maladie d’Alzheimer. Les chercheurs ont également découvert que la mutation R136S a un effet régulateur sur les microglies, réduisant leur état inflammatoire. En utilisant un inhibiteur de la voie cGAS-STING, ils ont observé des effets protecteurs similaires, suggérant que la suppression de cette voie joue un rôle central dans la protection conférée par la mutation R136S contre la pathologie tau. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/an-apoe-mutation-inhibits-cgas-sting-signaling-to-reduce-inflammation-in-the-aging-brain/