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Reprogrammation cellulaire : Vers des thérapies de rajeunissement efficaces

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La est un domaine de qui vise à redonner aux somatiques des propriétés similaires à celles des , notamment grâce à l’expression des facteurs de Yamanaka. Ces facteurs, découverts il y a environ vingt ans, permettent la dédifférenciation des cellules somatiques lorsqu’ils sont exprimés de manière robuste sur plusieurs jours. Cependant, une expression limitée de ces facteurs peut déclencher une reprogrammation partielle, entraînant une réinitialisation des contrôles épigénétiques de l’ADN nucléaire et de l’expression génique, ce qui est considéré comme un objectif désirable pour la communauté médicale. Avec une augmentation significative des financements pour le développement de thérapies de rajeunissement basées sur la reprogrammation partielle, le potentiel d’une reprogrammation corporelle complète est également exploré. Cela pourrait restaurer les fonctions des cellules d’un corps et d’un cerveau vieillissants, malgré les dommages accumulés à l’ADN nucléaire et à l’environnement cellulaire. Un axe de recherche prometteur est l’utilisation de petites molécules pour induire l’expression des facteurs de Yamanaka. Bien que les thérapies géniques puissent être plus efficaces pour produire une expression génique ciblée, elles souffrent de problèmes de délivrance, car il est difficile de distribuer uniformément ces thérapies dans tout le corps. En revanche, les petites molécules présentent l’avantage d’une distribution plus large et il existe des études en cours pour identifier davantage de ces molécules. Les travaux actuels se concentrent sur l’évaluation des capacités de ces petites molécules dans des modèles in vitro, avec l’intention de progresser vers des études animales. La dysfonction vasculaire, qui est une cause majeure des maladies cardiovasculaires liées à l’âge, est en partie attribuée aux cellules endothéliales sénescentes. Ces cellules s’accumulent avec le temps et nuisent à plusieurs processus cellulaires, entraînant un vieillissement de l’endothélium. Par conséquent, inverser la sénescence des cellules endothéliales est un objectif de recherche important. Les approches actuelles incluent l’utilisation de sénolytiques pour induire la mort cellulaire ou la reprogrammation cellulaire. Un cocktail de petites molécules a été développé pour améliorer la fonction des cellules endothéliales sénescentes, contribuant à la régénération et à l’amélioration de la fonction hépatique. Ce cocktail, composé de tranilast, d’acide valproïque et de carbonate de lithium, a montré des effets prometteurs dans la réversion du phénotype sénescent in vitro, et tous ces composés sont déjà approuvés par la FDA, facilitant ainsi leur transition vers un usage clinique. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/an-in-vitro-example-of-pharmacological-induction-of-yamanaka-factor-expression/

Impact colossal de la souris laineuse sur la longévité humaine

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Colossal Biosciences, une entreprise de biotechnologie spécialisée dans la dé-extinction, a réalisé une avancée majeure dans son projet de revitalisation de l mammouth laineux et d’autres espèces disparues grâce à l’édition génétique CRISPR. L’entreprise a récemment présenté le Colossal Woolly Mouse, un modèle de souris génétiquement modifié qui exprime de nombreuses caractéristiques semblables à celles des mammouths, adaptées aux environnements froids. En modifiant simultanément sept gènes, la souris laineuse présente des traits distinctifs, tels que des modifications de la longueur, de la texture, de l’épaisseur et de la couleur des poils, imitant les adaptations clés observées chez les mammouths. Ce projet représente un progrès significatif dans l’ingénierie génétique, non seulement pour la dé-extinction, mais également pour la santé humaine et la longévité. En introduisant plusieurs traits semblables à ceux des mammouths dans les souris, Colossal a démontré la puissance de l’édition génomique multiplex, une technique qui pourrait également s’appliquer à la santé humaine, notamment pour traiter les processus de vieillissement complexes impliquant plusieurs gènes. Ben Lamm, PDG de Colossal, a souligné que bien que l’entreprise se concentre actuellement sur les espèces animales, les avancées réalisées pourraient avoir un impact futur sur les soins de santé humains, en particulier dans les domaines de la longévité et de la santé. L’édition précise de plusieurs gènes marque un tournant dans la recherche génétique, passant des thérapies à gène unique à une approche plus sophistiquée capable de modifier des traits biologiques complexes. Le développement de la souris laineuse a impliqué l’édition de sept gènes pour produire des caractéristiques comme des poils plus longs et plus épais, des changements dans l’expression de la mélanine affectant la couleur du pelage, et des altérations du métabolisme lipidique. Ces modifications ont été guidées par des informations provenant des génomes de mammouths vieux de plus d’un million d’années, illustrant un niveau de précision et d’efficacité pouvant se traduire par des applications médicales chez l’homme. De nombreuses maladies liées à l’âge, notamment les troubles neurodégénératifs, les maladies cardiovasculaires et les syndromes métaboliques, ont des bases génétiques complexes nécessitant des interventions ciblées sur plusieurs gènes. Les méthodes développées pour la souris laineuse, telles que l’édition génétique CRISPR à haute efficacité, la sélection de cibles guidée par la biologie computationnelle et la synthèse avancée de l’ADN, offrent un cadre potentiel pour relever ces défis en médecine humaine. L’édition de plusieurs sites dans le génome avec un haut degré de précision pourrait ouvrir de nouvelles voies pour traiter des maladies actuellement incurables. Les innovations réalisées dans le projet de souris laineuse pourraient également aboutir à des thérapies adaptées à l’ADN d’un individu, atténuant les effets du vieillissement au niveau cellulaire. Au-delà du traitement des maladies, la recherche sur la souris laineuse offre des perspectives sur les mécanismes biologiques qui gouvernent l’adaptation et la résilience. Les processus qui ont permis aux mammouths de prospérer dans des conditions glaciales pourraient détenir des indices pour améliorer la résilience physiologique humaine. Des modifications génétiques qui améliorent la tolérance au froid, altèrent le métabolisme ou renforcent les mécanismes de réparation cellulaire pourraient être réutilisées pour aborder le déclin lié à l’âge, optimiser la santé humaine ou même préparer les humains à des environnements extrêmes, comme le voyage spatial. George Church, co-fondateur de Colossal et professeur de génétique à l’Institut Wyss et à la Harvard Medical School, a déclaré que le Colossal Woolly Mouse illustre les avancées remarquables réalisées dans l’ingénierie génomique précise, y compris les méthodes de livraison optimisées, le multiplexage innovant et les combinaisons de stratégies de ciblage génique. L’objectif est de démontrer qu’il est désormais possible de concevoir et de construire rationnellement des adaptations génétiques complexes, avec des implications profondes pour l’avenir de la dé-extinction multi-gène et de l’ingénierie. Source : https://longevity.technology/news/woolly-mouse-could-have-colossal-impact-on-human-longevity/

Rôles des microglies dans la neurodégénérescence

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### Traduction et résumé des recherches sur les microglies et leur rôle dans la neurodégénérescence

Les microglies sont des cellules immunitaires innées résidentes du cerveau, jouant un rôle similaire à celui des macrophages dans le reste du corps. Leur fonction principale est d’éliminer les débris, d’aider à la régénération, de détruire les pathogènes et les cellules problématiques, tout en maintenant et en modifiant les réseaux de connexions neuronales. Dans un cerveau vieillissant, on observe une augmentation des microglies inflammatoires, signe d’un signalement inflammatoire constant qui se généralise avec l’âge. Cette réaction mal adaptée est due à l’accumulation de dommages moléculaires, tels que des agrégats de protéines, de l’ADN mitochondrial mal localisé et la présence de cellules sénescentes.

Ces microglies inflammatoires jouent un rôle crucial dans le développement et la progression des maladies neurodégénératives. Des études animales indiquent que la suppression des microglies, permettant le renouvellement d’une population saine à partir de cellules progénitrices, peut améliorer les conditions liées à ces maladies. Cependant, la question demeure de savoir comment ces microglies perturbatrices provoquent la neurodégénérescence. Récemment, des recherches ont identifié un sous-ensemble de microglies nocives, caractérisé par une activation d’une voie de stress appelée réponse au stress intégrée (ISR). Ce phénomène stimule les microglies à sécréter des lipides toxiques qui endommagent les neurones environnants.

Une étude récente a mis en évidence cette dynamique en montrant que l’activation de l’ISR entraîne la production de lipides nocifs. Ces lipides nuisent aux neurones et aux oligodendrocytes, deux types cellulaires clés pour le fonctionnement cérébral, particulièrement touchés dans la maladie d’Alzheimer. En bloquant cette réponse au stress ou la synthèse des lipides, les symptômes de la maladie d’Alzheimer ont pu être inversés dans des modèles précliniques.

Dans un article de recherche, les scientifiques signalent que les microglies, principales cellules immunitaires cérébrales, sont fortement impliquées dans la pathogenèse de la maladie d’Alzheimer. Ils insistent sur le fait que les mécanismes par lesquels ces cellules peuvent entraîner la neurodégénérescence ne sont pas encore entièrement compris. En identifiant un cheminement de signalisation de stress, ils découvrent que l’activation de l’ISR chez les microglies conduit à des résultats neurodégénératifs. L’activation autonome de l’ISR chez ces cellules est suffisante pour induire des caractéristiques précoces de microglies « sombres », un terme se référant à une forme de microglies liée à des pertes synaptiques pathologiques.

Dans des modèles de maladie d’Alzheimer, l’activation de l’ISR des microglies amplifie les pathologies neurodégénératives et la perte synaptique, tandis que son inhibition permet de les atténuer. Les résultats montrent que cette activation favorise la sécrétion de lipides toxiques, altérant ainsi l’homéostasie et la survie des neurones in vitro. L’inhibition pharmacologique de l’ISR ou de la synthèse des lipides a conduit à une réduction de la perte synaptique dans des modèles de la maladie d’Alzheimer. Ces découvertes soulignent que l’activation de l’ISR des microglies représente un phénotype neurodégénératif, soutenu en partie par la sécrétion de lipides toxiques.

### Conclusion
Ces recherches ouvrent des perspectives thérapeutiques prometteuses, suggérant que cibler l’activation de la réponse intégrée au stress et la synthèse de lipides pourrait constituer une stratégie efficace pour traiter les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2025/01/the-integrated-stress-response-marks-dysfunctional-microglia-in-alzheimers-disease/

Nouveautés du 21ème siècle: progrès et défis de la longévité

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### Traduction en Français

Une autre année s’est écoulée, et nous nous retrouvons une fois de plus, au bout de douze mois supplémentaires dans le 21ème siècle et toutes ses merveilles promises. Les auteurs de la science-fiction de l’âge d’or s’étaient glorieux en se trompant dans leurs prévisions des tendances d’utilisation de l’énergie, de calcul et de médecine, prédisant un 21ème siècle de règle à calcul, de capacité de levage omniprésente en orbite et au-delà, et un monde où les sexagénaires auraient toujours de mauvais cœurs et peu de choses pouvaient être faites à ce sujet. Au lieu de cela, il s’avère que l’énergie est difficile à maîtriser, tandis que le calcul a permis la révolution biotechnologique et la perspective de vies plus longues et plus saines grâce à des avancées radicales en médecine. L’expansion dans l’espace attend alors que nous nous concentrons sur le petit échelle de notre biologie cellulaire.

La tendance de l’espérance de vie humaine à long terme continue de croître, malgré les impacts négatifs à court terme de l’obésité. Pourtant, il y a un besoin fort de plaidoyer pour la recherche sur le vieillissement, et le développement de thérapies novatrices ciblant les mécanismes du vieillissement, même si ce domaine progresse à grande vitesse. La progression du vieillissement reste incomplètement comprise et très débattue même si nos connaissances sur les formes fondamentales de dommages causant le vieillissement se sont considérablement étendues. La culture dominante de notre société n’a pas encore adopté une guerre contre le vieillissement comme elle a adopté la guerre contre le cancer. Le plaidoyer des deux premières décennies de ce siècle continue, mais évolue dans le temps. Les organisations de plaidoyer notables, telles que la SENS Research Foundation et Lifespan.io, ont annoncé qu’elles fusionneraient ; le livre « The Death of Death » est maintenant enfin disponible en anglais.

Il y a un changement partiel car, contrairement au début des années 2000, il existe maintenant une industrie de la longévité digne de ce nom. Elle fait partie de l’industrie biopharmaceutique plus large, et est soumise aux mêmes incitations perverses, coûts directs de réglementation, et autres problèmes qui garantissent un cycle de développement très long et lent. Le rythme des progrès n’est nulle part aussi rapide que nous le souhaiterions, même en mettant de côté le terrible marché d’investissement biopharmaceutique de ces deux dernières années, et certains plaideurs ont déplacé leur focus vers ce problème. Néanmoins, la roue tourne. Certains d’entre nous sont même optimistes sur les prochaines décennies. Pendant ce temps, les branches les plus audacieuses de divers gouvernements commencent à venir à la table pour soutenir des domaines de développement, tels que la meilleure mesure de l’âge biologique via des horloges et d’autres moyens, qui sont bien avancés. On s’attend généralement à ce que le soutien gouvernemental arrive tard à la table, dans des domaines à faible risque et haute attention qui sont déjà une conclusion acquise et bien en route vers cette conclusion. Ainsi, ARPA-H s’engage maintenant dans le domaine du développement de la mesure et des horloges.

Une liste croissante de thérapies est en développement préclinique, quelques programmes atteignant des essais cliniques. Même si trop de thérapies en développement visent seulement à ralentir modérément la progression du vieillissement, il en reste plusieurs thérapeutiques potentielles de rajeunissement concentrées sur la réparation des dommages. Cette année, Fight Aging ! a noté des mises à jour de Cyclarity et de Repair Biotechnologies sur l’athérosclérose, Mitrix Bio sur la transplantation mitochondriale, Kimer Med sur leur mise en œuvre de la technologie antivirale DRACO, Lygenesis sur des essais humains d’implants d’organoïdes du foie. Si vous recherchez une vue d’ensemble de l’industrie de la longévité et de ses progrès, Aging Biotech Info continue d’être une excellente ressource.

L’année dernière, le récapitulatif était centré sur les catégories de maladies liées à l’âge plutôt que sur les formes de dommages liés à l’âge décrites dans les propositions de stratégies pour un vieillissement négligeable conçu (SENS), et cela a été à la fois moins utile et beaucoup plus lourd à assembler. Donc, cette année, nous revenons sur les mécanismes causatifs fondamentaux du vieillissement, plus quelques catégories supplémentaires pour couvrir des domaines d’intérêt personnel.

#### Perte Cellulaire / Atrophie

Un des exemples les plus évidents de perte cellulaire conduisant à l’atrophie est le vieillissement du thymus, avec la perte consécutive de fonction immunitaire. Les efforts pour régénérer le thymus avaient connu un certain déclin au milieu et à la fin des années 2010, mais sont maintenant un domaine en plein essor – plusieurs entreprises biotechnologiques travaillent sur la repousse thymique. Le remplacement de cellules par transplantation est l’un des chemins plausibles pour une thérapie globale adressant la perte cellulaire et l’atrophie tissulaire. Même lorsque ces thérapies cellulaires ne sont que des moyens de livrer des molécules de signalisation. Des progrès se font, mais ils sont lents. Les thérapies cellulaires des années passées incluent les efforts pour fournir de nouveaux neurones moteurs aux patients atteints de la maladie de Parkinson, la livraison de cardiomyocytes au cœur vieillissant, et la thérapie cellulaire pour restaurer le thymus âgé.

Au-delà des thérapies cellulaires, il y a l’ingénierie tissulaire et la transplantation de ce tissu généré. Ce domaine prometteur continue de se heurter à des objectifs tels que la création de vasculature nécessaire pour soutenir des tissus plus larges que quelques millimètres ou l’accélération du processus d’impression biotissulaire. Les cellules survivent mieux à la transplantation lorsqu’elles sont introduites sous forme de tissu ou dans des structures tissulaires artificielles. Des exemples récents de transplantation tissulaire incluent des efforts pour remplacer des portions du néocortex et un essai clinique utilisant des feuilles de cellules cornéennes pour remplacer un tissu cornéen endommagé.

L’alternative est de provoquer la réplication dans les populations existantes en augmentant la fonction des cellules souches ou en réactivant les processus de développement pour la réplication dans des populations cellulaires qui ne se répliquent normalement pas beaucoup chez les adultes. Une meilleure compréhension de la façon dont les cellules souches vieillissantes deviennent dysfonctionnelles sera presque certainement nécessaire. Des avancées sont faites chez les organismes modèles, mais ce domaine de recherche semble avoir encore un long chemin à parcourir. Les changements dans le niche des cellules souches, les cellules de soutien entourant les cellules souches, sont probablement importants.

#### Mutation et Autre Dommages à l’ADN Nucléaire

Les dommages aléatoires à l’ADN sont principalement inoffensifs, se produisant dans des cellules ayant peu de réplications restantes ou dans des régions inutilisées du génome. Cependant, les mutations aux cellules souches et aux cellules progénitrices peuvent se propager dans un tissu, produisant du mosaïcisme somatique. Il reste à déterminer l’importance de cela sur le vieillissement, mais la plupart des preuves émergent de l’hématopoïèse clonale d’indétermination, une forme de mosaïcisme somatique dans les cellules immunitaires. Cela peut contribuer à des maladies rénales et au risque d’accident vasculaire cérébral.

Quant aux solutions possibles aux dommages de l’ADN, certaines pistes ont été suggérées. Récemment, il a été découvert que des exemples naturels de mécanismes de réponse aux dommages à l’ADN très efficaces peuvent être transférés entre espèces.

Les dommages dans la structure de l’ADN nucléaire et de son machinerie environnante peuvent être plus subtils que de simples altérations mutationales aux séquences d’ADN. Par exemple, les dommages à l’ADN et la réponse de réparation à ces dommages peuvent indirectement causer des problèmes dans la transcription de l’ADN. Bien que quelques chercheurs soient sceptiques sur le fait que la mutation aléatoire contribue de manière significative au vieillissement, des recherches récentes suggèrent que les cassures aléatoires à double brin de l’ADN et les processus de réparation qui en résultent peuvent altérer la régulation épigénétique.

Ainsi, nous pourrions envisager le reprogrammation partielle, un moyen de réinitialiser l’expression épigénétique en exposant les cellules à des facteurs de Yamanaka. De nombreuses études animales sur le reprogrammation ciblée semblent démontrer des bénéfices. Une meilleure régulation de l’expression des gènes impliquant l’épigénétique est à l’étude dans diverses conditions de vieillissement, y compris les maladies neurodégénératives.

#### Dysfonctionnement Mitochondrial

La pure vision SENS du dysfonctionnement mitochondrial est que l’élément important en découle des dommages à l’ADN mitochondrial. Des chercheurs ont récemment construit un nouveau modèle cellulaire pour mieux évaluer ce mécanisme. Cela diffère d’un malaise plus général de la fonction mitochondriale altérée due aux changements d’expression génique avec l’âge, affectant la dynamique mitochondriale et le processus de contrôle qualité de la mitophagie.

Ces changements peuvent résulter de cycles de réparation des cassures à double brin de l’AD
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/a-look-back-at-2024-progress-towards-the-treatment-of-aging-as-a-medical-condition/

**Exploration de l’hétéroplasmie mitochondriale pour le rajeunissement cellulaire**

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### Traduction et résumé

Les mitochondries, considérées comme les centrales énergétiques de la cellule, sont les descendants lointains de bactéries symbiotiques. Elles possèdent leur propre petit génome circulaire, distinct de celui du noyau cellulaire. Ce génome mitochondrial est plus susceptible de subir des dommages et est moins bien réparé que le génome nucléaire. Les mutations de l’ADN mitochondrial sont jugées cruciales dans le processus de vieillissement. Des mutations de délétion peuvent créer des mitochondries défectueuses qui surpassent les mitochondries saines, conduisant à la domination d’un petit nombre de cellules dysfonctionnelles. Des mutations ponctuelles, plus courantes, sont également observées, mais les preuves sont contradictoires quant à leur contribution à la dysfonction mitochondriale liée au vieillissement. Il est donc essentiel de créer un modèle cellulaire de dommages mitochondriaux semblables à ceux observés lors du vieillissement pour mieux étudier la dysfonction qu’ils entraînent.

Les mutations hétéroplasmiques de l’ADN mitochondrial sont difficiles à étudier car l’édition du génome mitochondrial est limitée et il existe peu d’outils établis pour modifier l’hétéroplasmie in vitro. Des systèmes modèles, comme la souris « mutator » de l’ADN mitochondrial, impliquent des modifications de l’ADN mitochondrial dans de nombreux phénotypes de vieillissement. Cependant, ce modèle animal induit une grande diversité d’alterations génomiques souvent accompagnées d’une déplétion de l’ADN mitochondrial, conduisant à une perturbation plus importante que les événements d’hétéroplasmie clonale qui se produisent lors du vieillissement in vivo. La plupart des connaissances actuelles concernant l’hétéroplasmie proviennent de comparaisons entre des cellules primaires de patients présentant des mutations de l’ADN mitochondrial et des témoins, souvent avec une faible hétéroplasmie mutante et une génétique nucléaire non appariée, ou de cellules « cybrid » immortalisées, qui présentent une physiopathologie maligne limitant l’étude de l’impact de l’hétéroplasmie sur la détermination du destin cellulaire et la viabilité.

La reprogrammation des cellules somatiques en pluripotentes a montré qu’elle peut inverser certains marqueurs du vieillissement, et l’expression des facteurs de reprogrammation est proposée comme une thérapie potentielle de rajeunissement. Cependant, l’impact de l’hétéroplasmie de l’ADN mitochondrial sur ce processus n’a pas été abordé. Bien que l’hétéroplasmie des variants pathogènes de l’ADN mitochondrial soit généralement stable pour des cellules différenciées en culture, plusieurs études récentes ont établi que l’hétéroplasmie varie significativement lors de la reprogrammation de cellules primaires en cellules souches pluripotentes induites (iPSCs). Toutefois, au-delà de cette caractérisation initiale, l’impact de l’hétéroplasmie modifiée sur la fonction cellulaire, en particulier sur la capacité de rajeunissement, reste inexploré. C’est une zone clé à étudier, alors que le métabolisme mitochondrial joue un rôle crucial dans le maintien de la pluripotence et la différenciation des cellules souches.

Nous notons que la ségrégation différentielle de l’hétéroplasmie de l’ADN mitochondrial après la génération des iPSCs offre une nouvelle opportunité de comprendre l’impact des augmentations ou diminutions clonales de l’hétéroplasmie sur la fonction cellulaire. Nous émettons l’hypothèse que les iPSCs avec une hétéroplasmie accrue de l’ADN mitochondrial affichent des adaptations fonctionnelles cohérentes avec le vieillissement cellulaire. Ainsi, nous avons généré des colonies d’iPSCs à partir de trois lignées de fibroblastes primaires présentant une hétéroplasmie connue de mutations délétères de l’ADN mitochondrial et avons quantifié l’hétéroplasmie de ces mutations dans les clones résultants. Nous rapportons que les clones obtenus affichent une distribution bimodale primaire de l’hétéroplasmie des mutations. Nous avons déterminé que les iPSCs contenant un taux élevé de mutations de déletion mitochondrial exhibent des propriétés de croissance distinctes, des profils métaboliques diversifiés et une capacité de différenciation altérée, les changements de croissance et de métabolisme reflétant un sous-ensemble clé des modifications observées dans la dysfonction cellulaire et tissulaire induite par le vieillissement.

### Conclusion

Les recherches sur l’hétéroplasmie mitochondriale offrent des perspectives thérapeutiques prometteuses pour le rajeunissement cellulaire et la compréhension des mécanismes du vieillissement.
Source:https://www.fightaging.org/archives/2024/12/developing-a-cell-model-of-aging-like-mitochondrial-mutational-damage/