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Prévention de la Sénescence Cellulaire Induite par CRISPR/Cas9 : Vers une Nouvelle Approche Thérapeutique

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La recherche publiée dans Cell Reports Medicine explore les causes de la sénescence cellulaire induite par la technologie d’édition génique CRISPR/Cas9 et examine des méthodes potentielles pour la prévenir. L’édition génétique des cellules vivantes par CRISPR/Cas9 nécessite trois étapes : la rupture de l’ADN, l’insertion de nouveaux gènes et la réparation de l’ADN. Le processus de rupture et de réparation de l’ADN entraîne une réponse de dommage à l’ADN, impliquant le facteur p53, qui favorise la sénescence cellulaire. Les vecteurs viraux, tels que les lentivirus et l’AAV6, augmentent également les niveaux de p53. Des études antérieures ont montré que l’inhibition temporaire de p53 pourrait permettre aux cellules de se multiplier suffisamment pour être efficaces.

Dans une expérience, les chercheurs ont électroporé les cellules souches hématopoïétiques humaines avec différentes modifications génétiques, utilisant des modifications par AAV6 qui ont entraîné des réactions inflammatoires plus fortes, notamment une augmentation des interleukines et des biomarqueurs de sénescence. L’AAV6 s’est révélé plus efficace pour cibler le locus IL-2RG, mais a également entraîné plus d’inflammation. Les modifications génétiques ont conduit à une augmentation de la sénescence cellulaire, et les cellules exposées à de fortes doses d’AAV6 ont montré une croissance plus lente. Ces résultats ont été confirmés chez des souris immunodéficientes, où les cellules exposées à AAV6 avaient moins de chances de se multiplier par rapport aux groupes témoins.

Pour lutter contre l’inflammation et la sénescence, les chercheurs ont administré de l’anakinra, un antagoniste direct de la cytokine IL-1, en parallèle avec AAV6. Cette approche a considérablement réduit le nombre de cellules modifiées présentant des signes de sénescence. Des traitements ciblant d’autres facteurs inflammatoires, comme NF-κB et p53, ont également montré des résultats similaires sans affecter l’efficacité de l’ingénierie génétique. Cependant, ils ont eu des effets différents sur le taux de mutation, certains augmentant le risque de mutations, tandis qu’anakinra a réduit ce risque.

Bien que des essais cliniques soient nécessaires pour confirmer l’efficacité de cette approche chez l’homme, ces résultats suggèrent que le prétraitement avec anakinra pourrait devenir une procédure standard pour la génération de cellules modifiées destinées à l’engreffement. Les réponses aux dommages à l’ADN et la sénescence sont des effets secondaires indésirables de l’ingénierie génétique, mais cette étude démontre qu’ils peuvent être atténués. Source : https://www.lifespan.io/news/preventing-crispr-from-causing-senescence/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=preventing-crispr-from-causing-senescence

L’impact de la structure de l’ADN sur la longévité : Perspectives et découvertes

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La structure de l’ADN dans le noyau cellulaire joue un rôle essentiel dans la transcription des gènes et, par conséquent, dans la production d’ARN et de protéines. Ce processus est influencé par la configuration de l’ADN nucléaire, qui peut être modifiée par des facteurs tels que la méthylation et les modifications des protéines histones, affectant ainsi l’accessibilité des régions de l’ADN. Les chercheurs explorent des perspectives moins courantes sur la structure de l’ADN, notamment en lien avec le vieillissement et la longévité, grâce à des techniques de spectroscopie qui permettent de visualiser des variantes structurelles de l’ADN. Bien que l’ADN soit souvent présenté sous la forme de la double hélice B, il existe aussi des formes A et Z qui ont des implications significatives pour la stabilité et la flexibilité de l’ADN, ainsi que pour les interactions avec les protéines. Une étude récente a examiné la relation entre les changements conformels de l’ADN et la durée de vie de deux espèces de rongeurs : le rat aveugle anatolien et le rat commun. Les résultats montrent que les transitions entre les formes B et A, ainsi que Z, étaient plus fréquentes chez le rat aveugle, suggérant un lien entre la structure unique de son ADN et sa longévité. Malgré ces découvertes, il n’existe pas encore de lien direct établi entre les modifications structurales de l’ADN et les dommages associés au vieillissement, limitant les applications potentielles pour le développement de thérapies de rajeunissement. Les implications de ces recherches soulignent la nécessité de mieux comprendre comment les variations dans les conformations de l’ADN et leurs composantes pourraient influencer la longévité des organismes, en ouvrant de nouvelles voies de recherche sur les aspects biomoléculaires du vieillissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/04/structural-features-of-dna-differ-between-short-lived-rats-and-long-lived-blind-mole-rats/

Le rôle protecteur du p53 dans la sénescence cellulaire et la prévention du cancer

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Les chercheurs publiant dans *Nature Communications* ont découvert que le p53, un biomarqueur et inducteur de la sénescence, supprime à la fois l’inflammation et les dommages à l’ADN dans les cellules sénescentes. La sénescence cellulaire est l’un des principaux mécanismes par lesquels le corps combat le cancer. Le p53, connu comme un suppresseur de tumeur, réduit la sécrétion de facteurs associés à la sénescence (SASP) qui peuvent endommager les tissus environnants. Les chercheurs ont identifié une voie biochimique reliant les mitochondries au noyau comme partiellement responsable de l’activation du SASP. Dans leurs expériences, ils ont observé que la surexpression de 53BP1, un suppresseur de dommages à l’ADN, entraînait une réduction du SASP. En revanche, la mutation de 53BP1 augmentait la libération de chromatine dans le noyau, aggravant les effets du SASP. De plus, le p53 joue un rôle clé dans la réparation de l’ADN, et les niveaux de γH2AX, un marqueur de dommages à l’ADN, étaient réduits lorsque le p53 était activé. Les chercheurs ont ensuite réalisé des expériences in vivo sur des souris, découvrant que le traitement avec HDM201, un inhibiteur de MDM2, augmentait les niveaux de p53 et de p21, particulièrement chez les souris femelles. Bien que ce traitement n’ait pas éliminé les cellules sénescentes, il a inversé de nombreux changements d’expression génique liés à l’âge, suggérant que le p53 pourrait être un candidat pour des traitements visant à promouvoir un vieillissement plus sain. Cette recherche met en lumière l’importance de p53 et p21 non seulement comme cibles potentielles à supprimer, mais aussi comme éléments bénéfiques pour contrôler les effets négatifs des cellules sénescentes. Source : https://www.lifespan.io/news/a-core-senescence-biomarker-fights-inflammation/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=a-core-senescence-biomarker-fights-inflammation

Augmentation des erreurs de traduction liées à l’âge : Une étude sur un modèle de souris luminescent

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Les chercheurs ont développé un modèle de souris qui intègre une séquence d’ADN produisant une protéine luminescente uniquement en cas d’erreur de lecture (readthrough), lorsque la machinerie de traduction ignore un codon d’arrêt dans la séquence d’ADN. Cette méthode permet d’évaluer dans quelle mesure les erreurs de lecture augmentent avec l’âge, entraînant la production de molécules d’ARN aberrantes et des dysfonctionnements associés. Des preuves suggèrent qu’il y a une augmentation liée à l’âge des erreurs de traduction lors de la production d’ARN à partir de l’ADN. Cependant, il est difficile de déterminer dans quelle mesure le vieillissement dégénératif résulte de ce type de dysfonctionnement dans l’expression génique. La question de la précision de la synthèse des protéines et de son lien avec le vieillissement est un sujet d’intérêt de longue date. Pour étudier si des changements spontanés dans le taux d’erreurs ribosomiques se produisent en fonction de l’âge, les chercheurs ont d’abord établi que le readthrough des codons d’arrêt est un indicateur plus sensible de la mistraduction due à un appariement incorrect des codons et anticodons que l’incorporation d’acides aminés par erreur. Par la suite, ils ont développé des souris knock-in pour la détection in-vivo du readthrough des codons d’arrêt, utilisant un rapporteur de type Kat2-TGA-Fluc qui combine des techniques d’imagerie fluorescente et bioluminescente sensibles. Les chercheurs ont suivi l’expression des protéines rapporteurs in-vivo au fil du temps, et ont évalué l’expression de Kat2 et Fluc dans des extraits de tissus ainsi que par imagerie ex-vivo de tout organe. Les résultats montrent une augmentation organo-dépendante et liée à l’âge des erreurs de traduction : le readthrough des codons d’arrêt augmente avec l’âge dans les muscles (+75%) et le cerveau (+50%), mais pas dans le foie. En parallèle, des données récentes indiquent un vieillissement prématuré chez des souris présentant une mutation de ram sujette aux erreurs, soulignant que le déclin de la fidélité de traduction lié à l’âge pourrait contribuer au vieillissement. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/03/translational-errors-increase-with-age-in-some-organs-in-mice/

Impact de la réduction de TOP2B sur la longévité et le vieillissement cellulaire

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Les mécanismes épigénétiques jouent un rôle crucial dans la détermination de la structure de l’ADN nucléaire, notamment par le biais de modifications chimiques spécifiques qui se fixent à des endroits précis du génome ou des molécules d’histones. Cette structure influence la manière dont les protéines sont produites, impactant ainsi le comportement cellulaire. Dans cette étude, des chercheurs explorent des interventions génétiques susceptibles de réduire l’ampleur ou de ralentir la progression des changements épigénétiques liés à l’âge. Ils ont découvert que l’inactivation du gène TOP2B entraîne un allongement de la durée de vie chez la levure, les nématodes et les souris. En particulier, une diminution de l’expression de TOP2B chez les souris augmente leur espérance de vie d’environ 10 %. Bien que les fonctions spécifiques de TOP2B soient en partie comprises dans la gestion de la structure de l’ADN, les mécanismes exacts par lesquels cette réduction d’expression ralentit le vieillissement restent flous. Dans les modèles de levure, environ 200 mutants présentant une durée de vie prolongée ont été identifiés grâce à un effort de mesure systématique. L’analyse transcriptionnelle a révélé une corrélation entre l’expression génétique et la durée de vie, mettant en évidence des gènes essentiels dont la diminution favorise la longévité. TOP2B, homologué de la levure Top2, joue un rôle clé dans la régulation de la topologie de l’ADN et de la réplication. Dans cette étude, les scientifiques ont étudié si la réduction de Top2 ou TOP2B influence le phénotype de longévité à travers différentes espèces. Ils ont constaté que l’ablation de TOP2B prolonge également la durée de vie des souris tout en atténuant les caractéristiques et pathologies du vieillissement dans plusieurs tissus. Au niveau cellulaire et moléculaire, la réduction de TOP2B impacte les principaux signes du vieillissement, tels que la sénescence cellulaire, les altérations épigénétiques et la dysfonction lysosomale. De plus, cette réduction modifie le paysage épigénétique des tissus des souris âgées vers celui des jeunes, en régulant à la baisse les gènes avec des promoteurs actifs. Les résultats suggèrent que la réduction de Top2 ou TOP2B pourrait conférer un effet de longévité en remodelant les paysages épigénétiques et transcriptionnels, tout en supprimant l’expression aberrante des gènes dans les cellules âgées. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/02/lowered-expression-of-top2b-slows-epigenetic-aging-in-multiple-species/

Nucleus lève 14 millions de dollars pour une plateforme de santé numérique alimentée par l’IA

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Nucleus, une startup de santé axée sur le consommateur, a récemment levé 14 millions de dollars lors d’un tour de financement de série A pour développer sa plateforme de santé quantifiée en temps réel, qui repose sur une analyse ADN complète de qualité clinique. L’objectif de Nucleus est de fournir des évaluations de risque précises pour plus de 800 conditions médicales, y compris les cancers, les maladies cardiaques et la maladie d’Alzheimer, afin d’aider les individus à prendre des décisions éclairées concernant leur santé à long terme, le tout pour un coût de 399 dollars. Ce financement porte le total des fonds levés par Nucleus à près de 32 millions de dollars, soutenu par des investisseurs comme Alexis Ohanian, fondateur de Reddit, et Peter Thiel, associé fondateur de PayPal. Ohanian a déclaré que le prochain grand marché sera dans le secteur de la santé des consommateurs, soulignant que Nucleus est l’une des rares entreprises à avoir créé une solution axée sur le patient et tournée vers l’avenir. La société cherche à combler un vide dans la compréhension des consommateurs sur la manière dont leurs données de santé interagissent, en contextualisant chaque point de données avec l’ADN pour fournir une image plus complète de la santé. Le fondateur, Kian Sadeghi, a été inspiré à créer Nucleus après avoir perdu un cousin à cause d’une maladie génétique rare. Il a décidé d’exploiter la baisse des coûts de séquençage de l’ADN pour offrir des informations de santé abordables. Nucleus se positionne comme une entreprise logicielle qui développe des modèles et des algorithmes pour analyser l’ADN, permettant ainsi de rendre ses services plus accessibles. En combinant des scores poly génétiques avec des données non génétiques telles que l’IMC, l’âge et d’autres facteurs, la plateforme fournit une évaluation intégrée du risque de diverses conditions. Sadeghi souligne que, bien que de nombreux tests génétiques existent, Nucleus peut désormais lire l’ensemble du génome et effectuer des analyses sur des milliers de conditions en un seul test, permettant aux utilisateurs de recevoir un « plan de santé génétique ». La société a récemment acquis Cambrean, une plateforme de santé alimentée par l’IA, pour intégrer de nouvelles fonctionnalités, incluant un outil d’analyse en langage naturel. Nucleus prévoit d’élargir sa gamme de produits pour inclure la pharmacogénomique, afin d’informer les utilisateurs sur les variantes génétiques qui influencent leur réponse aux médicaments. La protection des données est également une priorité pour Nucleus, qui vise à établir des normes de confidentialité strictes, semblables à celles des médecins et hôpitaux, garantissant que les données des utilisateurs ne seront jamais partagées sans leur consentement. Source : https://longevity.technology/news/whole-genome-health-testing-comes-of-age/?utm_source=rss&utm_medium=rss&utm_campaign=whole-genome-health-testing-comes-of-age

L’impact des dommages à l’ADN sur le vieillissement : mutations et modifications épigénétiques

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Le texte explore la relation complexe entre les dommages à l’ADN nucléaire stochastiques et le vieillissement dégénératif. Il met en évidence que la plupart des mutations se produisent dans des zones non fonctionnelles du génome, principalement dans des cellules somatiques proches de la limite de Hayflick, ce qui limite leur impact sur le vieillissement. Une théorie suggère que seules les mutations dans les cellules souches ont un rôle significatif, car elles se propagent lentement dans les lignées cellulaires somatiques, un phénomène connu sous le nom de mosaïcisme somatique. Bien qu’il existe des preuves suggérant que le mosaïcisme somatique peut contribuer à certaines dysfonctions liées à l’âge, ces preuves sont limitées. Une autre perspective, moins étayée mais intrigante, propose que la réparation des cassures double brin de l’ADN modifie les mécanismes moléculaires qui contrôlent la structure de l’ADN nucléaire, entraînant des changements épigénétiques caractéristiques du vieillissement dans chaque cellule. Un article de recherche récent aborde une nouvelle façon dont les dommages à l’ADN peuvent influencer les changements épigénétiques, en montrant que les mutations au niveau des sites CpG affectent non seulement la méthylation à ces sites, mais aussi à proximité, modifiant ainsi l’expression de nombreux gènes de manière prévisible. Deux théories dominantes concernant le vieillissement et l’ADN sont discutées : la théorie des mutations somatiques, qui postule que le vieillissement résulte de l’accumulation de mutations aléatoires, et la théorie de l’horloge épigénétique, qui suggère que le vieillissement découle des modifications épigénétiques. Des chercheurs ont analysé les données de 9 331 patients et ont trouvé une corrélation prévisible entre les mutations génétiques et les modifications épigénétiques, montrant qu’une seule mutation peut entraîner de nombreux changements épigénétiques à travers le génome. Les horloges épigénétiques, basées sur les marques de méthylation de l’ADN, ont été utilisées pour prédire l’âge calendaire, et les résultats suggèrent un lien étroit entre l’accumulation de mutations somatiques sporadiques et les changements de méthylation observés au cours de la vie. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/evidence-for-mutational-damage-as-a-cause-of-age-related-epigenetic-change/

Impact du vieillissement sur l’élongation transcriptionnelle et la biosynthèse de l’ARN

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La est un processus fondamental par lequel les nucléotides sont ajoutés à une molécule d’ARN en cours de construction dans le noyau cellulaire, reproduisant ainsi le modèle de cette molécule encodé dans une séquence d’ADN. Le complexe d’ARN polymérase II est la machinerie protéique qui réalise ce travail crucial. Cependant, des recherches récentes ont révélé que ce mécanisme subit des changements liés à l’âge, entraînant une augmentation des erreurs et d’autres modifications dans l’expression des gènes, ce qui peut altérer le comportement cellulaire de manière défavorable. Le vieillissement provoque une dégradation majeure de la biosynthèse de l’ARN et des protéines, contribuant aux phénotypes associés au vieillissement. Les études menées au cours des deux dernières décennies se sont principalement concentrées sur les changements quantitatifs des niveaux d’ARN et de protéines. Toutefois, des travaux récents ont mis en évidence que la qualité des processus moléculaires impliqués dans la biosynthèse de l’ARN et des protéines se dégrade également avec l’âge, impactant non seulement la quantité mais aussi la qualité des molécules synthétisées. Par exemple, des erreurs survenant lors de la transcription et de l’épissage peuvent mener à des ARNm portant des séquences primaires incorrectes, ce qui peut produire des protéines toxiques alimentant des maladies liées à l’âge. Des dépistages récents ont identifié des facteurs responsables de la dégénérescence rétinienne dépendante de l’âge chez les mouches et de nouveaux régulateurs de la sénescence, mettant en avant les facteurs d’initiation et d’élongation transcriptionnelle parmi les résultats les plus significatifs. La façon dont les processus individuels sont affectés par le vieillissement et leur contribution spécifique au déclin fonctionnel lié à l’âge reste largement méconnue. Cette revue discute d’une série de publications récentes montrant que l’élongation transcriptionnelle est compromise pendant le vieillissement en raison de l’augmentation des dommages à l’ADN, du blocage de l’ARN polymérase II, d’initiations de transcription erronées dans les corps des gènes et d’une élongation accélérée de l’ARN polymérase II. Plusieurs de ces perturbations semblent provenir de changements dans l’organisation de la chromatine avec l’âge. Ensemble, ces travaux établissent un réseau de processus interconnectés contribuant au déclin lié à l’âge de la quantité et de la qualité de la production d’ARN.

Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/01/reviewing-what-is-known-of-age-related-changes-in-transcriptional-elongation/