Catégorie : Non classé

Un nouveau mécanisme relie le métabolisme des cétones à un meilleur contrôle de la qualité des protéines, offrant de l’espoir pour la recherche sur les maladies neurodégénératives. Des chercheurs de l’Institut Buck pour la recherche sur le vieillissement ont découvert un nouveau rôle des esters de cétones dans la régulation de la protéostase cérébrale, le processus de maintien de l’équilibre des protéines. L’étude, publiée dans Cell Chemical Biology, identifie le β-hydroxybutyrate (BHB), un corps cétonique, comme un médiateur qui interagit avec les protéines mal repliées. Cette interaction, démontrée dans des modèles murins de la maladie d’Alzheimer et du vieillissement, ainsi que dans le nématode C elegans, modifie la solubilité des protéines, facilitant leur élimination par autophagie.

Des recherches antérieures ont montré que l’augmentation des corps cétoniques par le biais de l’alimentation, de l’exercice ou de la supplémentation peut être bénéfique pour la santé cérébrale et la cognition, aussi bien chez les humains que chez nos amis rongeurs. Selon John Newman, MD, PhD, professeur adjoint à l’Institut Buck et auteur principal de l’étude, il y a eu beaucoup de spéculations selon lesquelles ces améliorations liées aux cétones résultent d’une augmentation de l’énergie cérébrale ou d’une réduction de l’inflammation. Dans des modèles murins, des réductions des plaques amyloïdes ont été observées comme un résultat potentiellement indirect de ces effets.

Cependant, le Dr John Newman, co-auteur principal et professeur adjoint à l’Institut Buck, a déclaré : « Maintenant nous savons que ce n’est pas toute l’histoire. Les corps cétoniques interagissent directement avec les protéines endommagées et mal repliées, les rendant insolubles pour qu’elles puissent être évacuées de la cellule et recyclées. »

Les esters de cétones, dérivés synthétiques des corps cétoniques, jouent un rôle intéressant dans la recherche sur les maladies neurodégénératives. Ces composés imitent l’état métabolique du jeûne, où les cétones servent de source d’énergie alternative en cas de pénurie de glucose. Au-delà de leur rôle de carburant cellulaire, les esters de cétones se sont révélés être des régulateurs métaboliques influents capables d’interagir avec les protéines mal repliées – une caractéristique de la maladie d’Alzheimer et d’autres conditions neurodégénératives.

Malgré des avancées significatives dans la compréhension de ces mécanismes, le développement de médicaments contre la maladie d’Alzheimer a rencontré d’importantes difficultés. La maladie touche plus de 6 millions d’Américains, un chiffre qui devrait augmenter avec le vieillissement de la population, exerçant un immense fardeau sur les familles, les aidants et les systèmes de santé du monde entier. Les options de traitement actuelles restent limitées, offrant souvent un soulagement symptomatique plutôt que de traiter les causes sous-jacentes. Cela souligne le besoin urgent de nouvelles approches, telles que l’exploration des voies métaboliques pour cibler la protéostase – un processus cellulaire qui maintient l’homéostasie des protéines. Avec les esters de cétones prometteurs dans l’élimination des agrégats de protéines toxiques via l’autophagie, des avenues thérapeutiques innovantes pourraient bientôt être à portée de main, potentiellement soulageant l’impact mondial substantiel de la maladie d’Alzheimer.

L’équipe interdisciplinaire de l’Institut Buck a utilisé des modèles murins de vieillissement et de maladie d’Alzheimer, ainsi que des expériences chez le nématode C elegans, pour démontrer ces effets. L’administration d’un ester de cétones à des souris a entraîné l’élimination des protéines insolubles sans agrégation pathologique. Chez C elegans, génétiquement modifié pour exprimer de l’amyloïde-bêta humain – une caractéristique de la maladie d’Alzheimer – un traitement aux cétones a rétabli le mouvement, inversant la paralysie induite par l’amyloïde.

L’auteur principal Sidharth Madhavan, doctorant et auteur principal de l’étude, a souligné l’importance de ces résultats. « L’amyloïde beta affecte les muscles et paralyse les vers, » a-t-il déclaré. « Une fois traités avec des corps cétoniques, les animaux ont retrouvé leur capacité de nager. C’était vraiment excitant de voir un impact aussi important sur un organisme entier. » Ces résultats suggèrent un mécanisme conservé applicable à travers les espèces, soulignant son potentiel thérapeutique.

Les corps cétoniques sont connus pour leur rôle pendant le jeûne ou les régimes cétogènes, où ils fournissent de l’énergie en l’absence de glucose ; cependant, cette étude positionne le BHB comme un métabolite signalant avec des implications au-delà de la production d’énergie, quelque chose que Newman décrit comme une nouvelle biologie. « C’est un nouveau lien entre le métabolisme en général, les corps cétoniques et le vieillissement, » a-t-il déclaré. « Relier directement les changements de l’état métabolique d’une cellule aux changements du protéome est vraiment excitant. »

Soulignant que les corps cétoniques sont faciles à manipuler expérimentalement et thérapeutiquement, Newman a suggéré : « Cela pourrait être une avenue puissante pour aider à l’élimination globale des protéines endommagées. Nous effleurons à peine la surface de la façon dont cela pourrait être appliqué au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives. »

De manière intéressante, des métabolites connexes ont également montré des effets similaires dans des expériences préliminaires, surpassant parfois le BHB. « C’est magnifique d’imaginer que le changement de métabolisme résulte en cette symphonie de molécules coopérant ensemble pour améliorer la fonction cérébrale, » a déclaré Newman.

Cette recherche fournit une base mécaniste pour les avantages observés des interventions cétogènes dans le vieillissement et les maladies neurodégénératives. Des études antérieures ont lié les régimes cétogènes et les cétones exogènes à des améliorations cognitives chez les rongeurs et les humains, mais le rôle direct du BHB dans le contrôle de la qualité des protéines représente une percée.

Les prochaines étapes consistent à explorer si ce mécanisme s’étend à d’autres tissus, tels que l’intestin, et à évaluer son potentiel thérapeutique dans des essais cliniques humains.

L’étude met également en lumière l’environnement collaboratif de l’Institut Buck, avec des contributions couvrant les protéomiques, la neuroscientifique et la recherche métabolique. Les cartes détaillées de la solubilité des protéines, générées par le laboratoire Schilling, et les expériences chez le nématode dirigées par le laboratoire Lithgow, ont renforcé les résultats.

Newman a souligné la significativité plus large : « Il ne s’agit pas seulement des corps cétoniques. Comprendre ces mécanismes ouvre des portes à de nouvelles thérapies métaboliques qui pourraient révolutionner la manière dont nous traitons le vieillissement et la neurodégénérescence. »

Cette découverte fait avancer notre compréhension du métabolisme et de la protéostase, mais offre également une avenue prometteuse pour aborder le fardeau énorme des maladies neurodégénératives ; avec des recherches continues, les stratégies basées sur les cétones pourraient être la clé pour améliorer la longévité en bonne santé et atténuer les conditions liées à l’âge.

Conclusion : Cette découverte ouvre des perspectives thérapeutiques prometteuses pour le traitement des maladies neurodégénératives en cib

La startup britannique de diagnostic numérique PocDoc a sécurisé plus de 6 millions de dollars lors d’un tour de financement pré-Série A, portant son financement total à plus de 12 millions de dollars à ce jour. Fondée en 2020 par Steve Roest, le Dr Vladimir Gubala et le Dr Kiran Roest, la société se concentre principalement sur les maladies cardio-métaboliques et rénales, qui sont la principale cause de décès dans le monde et mettent une pression significative sur les systèmes de santé. PocDoc vise à identifier les personnes les plus à risque de ces maladies et à s’assurer qu’elles reçoivent un traitement approprié en temps voulu.

Au cœur de l’offre de PocDoc se trouve le test Healthy Heart Check, un kit de test à domicile qui fournit des résultats lipidiques entièrement quantifiés, l’âge cardiaque et le risque de maladie cardiovasculaire sur 10 ans en moins de 10 minutes. Cette année, PocDoc a intégré son service Healthy Heart Check dans l’application numérique proposée par le Service national de santé (NHS) du Royaume-Uni, permettant aux patients d’accéder immédiatement aux résultats du dépistage des maladies cardiovasculaires.

La plateforme de PocDoc combine la technologie de test microfluidique (MFA) avec des diagnostics basés sur l’IA en cloud pour proposer des voies numériques d’évaluation, de diagnostic et de traitement des maladies. La société affirme que sa plateforme MFA brevetée est la première plateforme de test de diagnostic numérique portable et quantitative capable d’effectuer des interactions à plusieurs marqueurs complexes à un niveau cliniquement valide. Le deuxième composant de l’approche de PocDoc est un pipeline de diagnostic basé sur le cloud qui utilise des algorithmes avancés d’IA pour quantifier avec précision plusieurs biomarqueurs à partir d’un seul test à l’aide de la technologie smartphone.

PocDoc prévoit également de développer de nouveaux tests pour la santé métabolique, rénale et globale, et d’entrer sur de nouveaux marchés internationaux l’année prochaine. Grâce à sa technologie de dépistage, la société espère entraîner un changement fondamental dans la façon dont nous traitons les maladies chroniques en aidant les gens à détecter les problèmes plus tôt, à recevoir un traitement plus tôt et, ce faisant, à réduire la pression sur des services de santé sous pression.

Le test NeuroAge combine l’intelligence artificielle, la génétique et l’imagerie médicale pour fournir des informations sur le vieillissement cérébral et constituer des données pour les thérapies de reprogrammation cellulaire. Il s’agit d’un test révolutionnaire développé par la biotech NeuroAge Therapeutics, qui intègre des techniques d’IA, d’imagerie, d’insights génétiques et d’évaluations cognitives pour prédire l’âge biologique du cerveau et évaluer le risque de démence jusqu’à trois décennies avant l’apparition des symptômes. Grâce à ce test, les individus peuvent non seulement identifier les premiers signes de déclin cognitif, mais aussi recevoir des stratégies d’action pour promouvoir la santé cérébrale à long terme.

À travers une approche innovante, le test NeuroAge examine en détail la santé cérébrale sur les plans structurel, fonctionnel et moléculaire, offrant ainsi une compréhension plus nuancée du vieillissement cérébral. Grâce à l’utilisation de biomarqueurs avancés, ce test fournit une évaluation précise du risque de démence en s’appuyant sur 20 ans de recherche effectuée au MIT et des données de plus de 500 000 personnes. Il évalue 52 niveaux d’expression génique d’ARN prédictifs du vieillissement cérébral et utilise le séquençage de l’ADN pour détecter des centaines de marqueurs génétiques associés à des conditions neurodégénératives telles que Alzheimer et Parkinson. En outre, le test propose des défis cognitifs interactifs, nommés NeuroGames, pour évaluer la mémoire, l’attention et la vitesse de traitement, ainsi que des techniques d’imagerie par résonance magnétique pour évaluer la santé cognitive.

Grâce à son tableau de bord et ses fonctionnalités de reporting, le test NeuroAge offre aux utilisateurs des informations pour optimiser leur fonction cérébrale, avec pour objectif de retarder ou d’éviter l’apparition de maladies neurodégénératives. Il recommande également des stratégies personnalisées basées sur les gènes et les biomarqueurs des utilisateurs pour guider les interventions préventives et thérapeutiques. Enfin, le test NeuroAge vise à être disponible comme un simple test sanguin annuel couvert par l’assurance et accessible à tous, pour anticiper et ralentir le vieillissement cérébral.

La perspective thérapeutique offerte par le test NeuroAge consiste à développer des thérapies de reprogrammation cellulaire visant à rajeunir et à revitaliser les neurones. Cette approche, couplée à la collecte de données génétiques et fonctionnelles, ouvre de nouvelles voies pour la découverte de médicaments et le développement de biomarqueurs pour les essais cliniques. En offrant un aperçu précoce des risques de démence jusqu’à 30 ans avant l’apparition des symptômes, le test NeuroAge promet d’être une avancée majeure dans la promotion de la santé cognitive et la lutte contre le déclin cérébral lié à l’âge.

Alors que les États-Unis viennent de célébrer un jour férié qui s’oppose à la restriction calorique, les chercheurs là-bas et dans le monde entier continuent de découvrir les effets de celle-ci et d’autres interventions contre le vieillissement. En novembre, plusieurs recherches ont été menées dans ce domaine, notamment sur la restriction calorique, le régime cétogène, les cellules souches mésenchymateuses et les extracellulaires pour traiter l’arthrite, l’effet de l’exercice sur les nerfs moteurs et la prévention de l’accumulation de protéines liées à Alzheimer. De nouvelles études ont également abordé des sujets tels que la diversité alimentaire associée à un vieillissement retardé, l’utilisation de thérapies basées sur les cellules souches pour lutter contre la maladie d’Alzheimer, et l’effet de certaines substances sur le vieillissement épigénétique. De plus, des conférences internationales telles que le GSA 2024 et le Longevity Summit ont mis en lumière les avancées récentes dans le domaine de la longévité. Ces recherches ouvrent la voie à de nouvelles perspectives thérapeutiques pour lutter contre le vieillissement et les maladies liées à l’âge.

Des chercheurs publiant dans Antioxidants ont combiné trois composés antioxydants et anti-inflammatoires et ont testé leurs effets sur des êtres humains. Les trois composants comprenaient AM3, spermidine et hesperidine, qui ont montré des effets positifs sur l’inflammation, l’oxydation et la fonction immunitaire. Cette combinaison de suppléments a réduit l’ImmunolAge, augmenté la réponse immunitaire et diminué l’inflammation chez les participants. Cependant, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour confirmer ces résultats et explorer d’autres indicateurs de l’âge biologique. Par conséquent, des études supplémentaires sur des animaux et des essais cliniques plus vastes pourraient enrichir nos perspectives thérapeutiques.

Les différentes formes de jeûne et de restriction calorique produisent toutes des modifications favorables et étendues du métabolisme, entraînant une augmentation significative de la durée de vie en bonne santé chez les animaux à courte durée de vie. Cependant, chez les animaux à longue durée de vie, les effets sur la durée de vie sont plus atténués. Le lien entre la restriction calorique et le ralentissement du vieillissement reste complexe à comprendre en raison des nombreux changements induits par le régime alimentaire. Une hypothèse courante est que l’augmentation de l’autophagie est le mécanisme principal permettant de relier la réduction de l’apport calorique au ralentissement du vieillissement, mais de nombreuses recherches supplémentaires seront nécessaires pour éclaircir ce lien.

Une étude comparative a été menée sur la réponse transcriptionnelle systémique et hépatique au jeûne intermittent (IF) et au régime imitant le jeûne (FMD) chez des souris C57BL/6 J après une utilisation à court et à long terme. Les résultats ont montré que aucun des régimes de restriction alimentaire n’a entraîné d’effets indésirables chez les souris, avec une perte de poids limitée à 20% qui a été rapidement compensée pendant les jours de reprise alimentaire. Des différences ont été observées entre le jeûne intermittent et le régime imitant le jeûne, notamment des niveaux de glucose plus bas, des niveaux plus élevés de corps cétoniques, d’acides gras libres et notamment de concentrations élevées de FGF21 dans le sang chez les souris soumises au FMD.

L’analyse de la transcription de l’ARN a révélé des programmes transcriptionnels similaires dans le foie après les deux régimes, avec une signalisation PPARα comme voie enrichie, tandis que le FMD augmentait plus puissamment l’expression génique liée à la néoglucogenèse, au PPARα et à la cible p53 par rapport à l’IF. Le jeûne intermittent répété induisait des réponses transcriptionnelles similaires à l’IF aigu. Cependant, les cycles répétés de FMD entraînaient une diminution de l’expression des gènes impliqués dans la cétogenèse et l’oxydation des acides gras.

En conclusion, ces résultats soulignent les effets bénéfiques de la restriction alimentaire sur la santé et la longévité, tout en mettant en lumière les différences entre le jeûne intermittent et le régime imitant le jeûne. Ces différences pourraient avoir des implications pour le développement de thérapies basées sur la restriction alimentaire pour améliorer la santé et lutter contre le vieillissement.

Une des nombreuses questions intéressantes concernant la maladie d’Alzheimer est pourquoi la relation avec le surpoids ou l’obésité est ténue par rapport à, par exemple, le diabète de type 2. Les chercheurs se penchent ici sur un mécanisme par lequel l’excès de tissu adipeux viscéral peut nuire aux microglies, donnant lieu à des comportements observés dans les cerveaux des patients atteints de la maladie d’Alzheimer et des modèles animaux.

Des preuves de plus en plus nombreuses suggèrent que des troubles métaboliques tels que l’obésité sont impliqués dans le développement de la maladie d’Alzheimer (MA). L’accumulation pathologique de lipides dans les microglies est considérée comme un indicateur clé du vieillissement cérébral et de la progression de la MA, mais les mécanismes derrière ce processus restent incertains. L’adipokine ANGPTL4 est fortement associée à l’obésité et est supposée jouer un rôle dans l’avancement des maladies neurodégénératives. Cette étude a utilisé le séquençage de l’ARN pour identifier une expression différentielle chez les microglies BV2 accumulant des lipides et a étudié le mécanisme potentiel à travers la surexpression de l’ANGPTL4 chez les BV2. Par la suite, des modèles animaux et des données cliniques ont été utilisés pour explorer davantage les altérations des niveaux circulants d’ANGPTL4 dans la MA.

Les résultats du séquençage de l’ARN ont indiqué une corrélation entre l’ANGPTL4 et l’accumulation lipidique des microglies. La surexpression de l’ANGPTL4 dans les microglies a entraîné une sécrétion accrue de facteurs inflammatoires, des niveaux de stress oxydatif élevés et une capacité antivirale diminuée. De plus, lors de la simulation de la coexistence de la MA et de l’obésité par un traitement combiné avec le peptide Amyloid-Bêta 1-42 (Aβ) et les acides gras libres (AGL) in vitro, une augmentation notable de l’expression de l’ANGPTL4 a été observée, soulignant son rôle potentiel dans l’interaction entre la MA et l’obésité.

Des expériences in vivo, nous avons également observé une augmentation significative de l’expression d’ANGPTL4 dans l’hippocampe et le plasma des souris APP/PS1 par rapport aux témoins sauvages. Cela s’est accompagné d’une activation microgliale accrue et d’une réduction de l’expression des gènes liés à la longévité dans l’hippocampe. Les données cliniques de la Biobanque britannique ont indiqué que les niveaux plasmatiques d’ANGPTL4 sont élevés chez les patients atteints de la MA par rapport aux témoins en bonne santé. De plus, des niveaux d’ANGPTL4 significativement plus élevés ont été observés chez les patients atteints de la MA obèses par rapport à leurs homologues non obèses. Nos résultats suggèrent que le vieillissement microglial médié par l’ANGPTL4 pourrait servir de lien crucial entre la MA et l’obésité, proposant l’ANGPTL4 comme un biomarqueur potentiel pour la MA.

En conclusion, l’ANGPTL4 semble jouer un rôle important dans la relation entre la maladie d’Alzheimer et l’obésité, soulignant son potentiel en tant que biomarqueur pour la MA. Des perspectives thérapeutiques pourraient être explorées en ciblant l’ANGPTL4 pour le traitement de la MA si cela s’avère pertinent.

La coagulation sanguine dépend des plaquettes et de leur réaction aux circonstances qui indiquent la nécessité de coaguler : lorsqu’elles sont convenablement provoquées, les plaquettes adhèrent aux tissus, changent de forme et se lient les unes aux autres pour former un caillot. Les plaquettes sont essentiellement de petits morceaux de membrane cellulaire et de cytoplasme, produits par une forme spécialisée de cellules de la moelle osseuse appelée mégacaryocyte. Comme tous les processus complexes, la coagulation est influencée par les changements liés à l’âge des cellules et des tissus. Les plaquettes ont tendance à coaguler plus facilement et peuvent provoquer une coagulation inappropriée à l’intérieur des vaisseaux sanguins, conduisant à la thrombose. Les chercheurs se demandent dans quelle mesure ce problème est inné aux plaquettes par rapport aux dommages causés à l’endothélium vasculaire et à un environnement de signalisation altéré.

Dans un préprint en accès libre d’aujourd’hui, les chercheurs suggèrent que le problème est inné aux plaquettes. Les auteurs fournissent des preuves d’une population minoritaire de mégacaryocytes qui augmente en nombre avec l’âge. Cette population produit des plaquettes surréactives, et à mesure que ces plaquettes problématiques représentent une proportion croissante de toutes les plaquettes, le risque de coagulation inappropriée augmente. Cela est analogue à d’autres problèmes similaires dans la production de cellules sanguines et de cellules immunitaires dans la moelle osseuse, dans lesquels le vieillissement produit des changements défavorables dans les proportions relatives. Les preuves indiquent jusqu’à présent que cela est largement causé par une inflammation chronique, mais il est sans doute loin d’être le seul mécanisme en jeu.

L’article « A rare HSC-derived megakaryocyte progenitor accumulates via enhanced survival and contributes to exacerbated thrombopoiesis upon aging » explore également la production des plaquettes et montre des voies de production alternatives spécifiques à l’âge des mégacaryocytes. Des études utilisant la séquençage ARN/CITEseq sur des souris sauvages ont permis de définir et d’isoler expérimentalement une population rare de mégacaryocytes non canoniques (ncMkPs). Ces ncMkPs, présents chez les jeunes souris également, se distinguent fonctionnellement des MkPs canoniques, et ceux âgés montrent une capacité de survie et de génération de plaquettes accrue. Il est également démontré que les HSC âgés génèrent beaucoup plus de ncMkPs que leurs homologues plus jeunes, sans restriction stricte de clonage.

Ces découvertes révèlent une hétérogénéité significative, fonctionnelle et dépendante de l’âge parmi le pool de MkP, et mettent en lumière des caractéristiques uniques de la méga-karyopoïèse tout au long de la vie, offrant potentiellement des cibles cellulaires et moléculaires pour atténuer les événements thrombotiques défavorables liés à l’âge.

En conclusion, ces résultats pourraient ouvrir la voie à des perspectives thérapeutiques visant à atténuer les problèmes de coagulation inappropriée liés à l’âge.

Le bulletin Fight Aging! présente des actualités et des commentaires pertinents pour l’objectif de mettre fin à toutes les maladies liées à l’âge, en maîtrisant les mécanismes du vieillissement grâce à la médecine moderne. Ce bulletin hebdomadaire est envoyé à des milliers d’abonnés intéressés. Il offre également des services de consultation stratégique dans le domaine de la longévité. Les sujets abordés dans ce bulletin incluent le remplacement de tissus cornéens endommagés, l’étude des caractéristiques distinctes du microbiome intestinal chez les personnes longues, l’impact du microbiome intestinal sur l’involution thymique et la dysfonction du système immunitaire, les exigences en cuivre des cellules en tant que cibles pour les thérapies contre le cancer, le soutien de la causalité du microbiome intestinal dans la longévité par la randomisation mendélienne, la dysfonction mitochondriale comme cause contributive de la maladie des yeux secs, une signature de l’α-synucléine dans les exosomes neuronaux des échantillons sanguins, une variante de BPIFB4 associée à la longévité améliorant la cardiomyopathie chez les souris, l’accélération du vieillissement du cerveau chez les patients atteints d’un déficit cognitif léger, les différences de sexe dans l’inflammation qui favorise l’athérosclérose, la corrélation entre les mesures accélérées de l’âge biologique et le risque de maladies cardiometaboliques, les avantages de la mémoire de travail chez les athlètes par rapport aux personnes sédentaires, et une critique des zones bleues. Les études mettent en évidence comment les mécanismes inflammatoires et les réponses immunitaires peuvent être altérés avec l’âge, affectant la santé et la longévité. Des pistes thérapeutiques peuvent être envisagées pour cibler ces mécanismes altérés et améliorer la santé des personnes âgées.