Après la création d’une protéine dans la cellule, celle-ci doit être repliée dans la bonne conformation pour fonctionner correctement. Un ensemble complexe de mécanismes est dédié à la fois à l’atteinte d’un repliement correct et à l’élimination des protéines mal repliées lorsque le processus échoue. La recherche sur le repliement incorrect des protéines se concentre principalement sur les protéines qui forment des agrégats solides lorsqu’elles sont mal repliées, car cette pathologie est évidente et mesurable, notamment dans des conditions telles que la maladie d’Alzheimer et les différentes formes d’amyloïdose. Cependant, il existe de nombreuses autres protéines mal repliées qui restent solubles. Des chercheurs ont noté que des centaines de protéines mal repliées peuvent être trouvées dans le cerveau de rats âgés, suggérant que leur rôle collectif dans la neurodégénérescence est significatif. De nombreuses études ont révélé que le réseau de protéostasie, qui maintient les protéines correctement repliées, est altéré avec l’âge, ce qui implique qu’il pourrait y avoir de nombreuses protéines subissant des modifications structurelles au fil du temps. Dans cette étude, une spectrométrie de masse de protéolyse limitée (LiP-MS) a été employée pour identifier les protéines présentant des variations dans leur structure dans l’hippocampe de rats âgés, avec ou sans déficience cognitive, que les chercheurs ont désignées sous le nom de protéines CASC. Au total, 215 protéines CASC ont été identifiées dans la région CA1 de l’hippocampe. La recherche sur le vieillissement, la démence et les maladies neurodégénératives a depuis longtemps établi un lien entre ces processus pathologiques et le repliement incorrect des protéines. Cependant, l’accent a historiquement été mis sur les protéines formant des amyloïdes ou d’autres agrégats insolubles. Cette étude a ciblé la fraction soluble du protéome hippocampique et a utilisé une méthodologie capable de détecter de manière sensible des changements subtils dans la structure des protéines. Les résultats indiquent que le repliement incorrect des protéines pourrait être une caractéristique plus répandue du déclin cognitif que ce que l’on pensait auparavant, et que bon nombre de ces formes mal repliées persistent sous forme soluble. Cette découverte suggère qu’il pourrait exister des pistes auparavant non identifiées pour des cibles thérapeutiques potentielles et des biomarqueurs diagnostiques pour le déclin cognitif, au-delà du petit sous-ensemble de protéines formant des amyloïdes souvent étudiées. Bien entendu, ces interventions devraient être spécifiques à la conformation, ce qui crée des opportunités et des défis supplémentaires. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/07/protein-misfolding-is-pervasive-in-the-aging-brain/
Le rôle des protéines mal repliées dans le déclin cognitif : nouvelles perspectives thérapeutiques
