L’athérosclérose est une condition pathologique caractérisée par l’accumulation de plaques dans les parois des artères, ce qui peut entraîner des maladies cardiovasculaires. Une question cruciale est de savoir dans quelle mesure il est possible de ralentir ou de faire régresser cette maladie en éliminant les cellules sénescentes des plaques et des parois artérielles. Des études animales suggèrent qu’il est possible de ralentir la croissance des plaques en utilisant des molécules petites appelées sénolytiques pour éliminer des macrophages sénescents, qui se sont transformés en cellules mousse. Cependant, ces interventions ne semblent pas produire de régression des plaques, probablement parce qu’elles n’éliminent pas le cholestérol toxique qui compose ces plaques. En effet, tant que le cholestérol est présent, il continue d’attirer de nouvelles cellules et de les pousser vers la dysfonction et la sénescence. Le marqueur clé de la sénescence cellulaire, CDKN2A/p16INK4a, est considérablement régulé à la hausse pendant la sénescence cellulaire. Son expression élevée inhibe l’activation des kinases CDK4 et CDK6, réduisant ainsi la phosphorylation de la protéine Rb et bloquant la transition G1/S du cycle cellulaire mitotique. L’expression de CDKN2A augmente avec l’âge, en raison du stress oxydatif et de l’accumulation d’espèces réactives de l’oxygène dans les cellules progénitrices endothéliales, jouant ainsi un rôle critique dans l’apparition et la progression de la sénescence cellulaire. L’élimination des cellules sénescentes positives pour CDKN2A/p16INK4a a montré son efficacité pour atténuer les changements liés à l’âge dans plusieurs organes, y compris le cœur et les reins. Ainsi, contrôler l’expression de CDKN2A est crucial pour supprimer la sénescence cellulaire. Cependant, aucune étude à ce jour n’a examiné si la prévention de l’activation de la voie CDKN2A et CDK4/CDK6 améliore la sénescence cellulaire vasculaire et l’athérogénèse in vivo et in vitro. Dans nos études, l’activité de la β-galactosidase et la production d’espèces réactives de l’oxygène étaient significativement élevées dans les lésions athéroscléreuses humaines et murines, indiquant une sénescence cellulaire endothéliale in vivo. Le knockdown de CDKN2A contrecarrerait la sénescence des cellules endothéliales induite par le LDL oxydé. Un inhibiteur de CDK4 et CDK6 comme le palbociclib, utilisé dans le traitement du cancer du sein, a été démontré comme accélérant la sénescence des cellules endothéliales in vitro et détériorant l’athérogénèse in vivo. Nos résultats suggèrent qu’en atténuant la sénescence des cellules endothéliales, la modulation de la voie CDKN2A et CDK4/CDK6 pourrait représenter une nouvelle stratégie prometteuse pour le traitement de l’athérosclérose. Source : https://www.fightaging.org/archives/2025/04/endothelial-cell-senescence-is-probably-important-in-atherosclerosis/
Stratégies pour ralentir l’athérosclérose par l’élimination des cellules sénescentes
