Des recherches récentes suggèrent que la dysfonction inflammatoire des cellules immunitaires innées du cerveau appelées microglies contribue aux conditions neurodégénératives. L’utilisation d’inhibiteurs de CSF1R tels que PLX5622 permet de nettoyer les microglies du cerveau, réduisant considérablement leur population et favorisant la reconstruction d’une population moins inflammatoire. Cependant, une étude de dix jours sur des souris modèles d’Alzheimer n’a pas montré d’amélioration des mesures de la pathologie d’Alzheimer, suggérant que des effets plus durables nécessitent plus de temps pour se manifester.
Dans cette étude, les chercheurs ont examiné les effets de l’inhibition de CSF1R pendant 10 jours sur des souris 5xFAD, un stade ayant des niveaux minimes de plaques d’Aβ et un début d’inflammation neurologique. Ils ont observé une diminution d’environ 65% des microglies dans l’hippocampe et le cortex cérébral, avec une population restante affichant un phénotype non inflammatoire et des complexes réduits d’inflammasomes NLRP3. De plus, les microglies associées aux plaques ont été réduites avec une expression réduite de Clec7a. Les analyses de la protéine ribosomale S6 phosphorylée et de la protéine sequestosome 1 suggèrent une diminution de la signalisation de mTOR et de l’autophagie dans les microglies et les neurones de l’hippocampe et du cortex cérébral. Les tests biochimiques ont confirmé l’inhibition de l’activation de l’inflammasome NLRP3, la diminution de la signalisation de mTOR dans l’hippocampe et le cortex cérébral, ainsi que l’augmentation de l’autophagie dans l’hippocampe. Cependant, l’inhibition de CSF1R à court terme n’a pas semblé avoir d’influence sur les plaques d’Aβ, les niveaux d’Aβ-42 soluble, l’hypertrophie des astrocytes ou la neurogenèse hippocampique.
En conclusion, l’inhibition de CSF1R à court terme pendant les premiers stades de l’inflammation neurologique chez les souris 5xFAD favorise le maintien de microglies homéostatiques avec une activation réduite de l’inflammasome et de la signalisation mTOR, ainsi qu’une autophagie accrue. Ceci suggère des perspectives thérapeutiques prometteuses dans le cadre des recherches sur les maladies neurodégénératives.