Un nouveau mécanisme relie le métabolisme des cétones à un meilleur contrôle de la qualité des protéines, offrant de l’espoir pour la recherche sur les maladies neurodégénératives. Des chercheurs de l’Institut Buck pour la recherche sur le vieillissement ont découvert un nouveau rôle des esters de cétones dans la régulation de la protéostase cérébrale, le processus de maintien de l’équilibre des protéines. L’étude, publiée dans Cell Chemical Biology, identifie le β-hydroxybutyrate (BHB), un corps cétonique, comme un médiateur qui interagit avec les protéines mal repliées. Cette interaction, démontrée dans des modèles murins de la maladie d’Alzheimer et du vieillissement, ainsi que dans le nématode C elegans, modifie la solubilité des protéines, facilitant leur élimination par autophagie.
Des recherches antérieures ont montré que l’augmentation des corps cétoniques par le biais de l’alimentation, de l’exercice ou de la supplémentation peut être bénéfique pour la santé cérébrale et la cognition, aussi bien chez les humains que chez nos amis rongeurs. Selon John Newman, MD, PhD, professeur adjoint à l’Institut Buck et auteur principal de l’étude, il y a eu beaucoup de spéculations selon lesquelles ces améliorations liées aux cétones résultent d’une augmentation de l’énergie cérébrale ou d’une réduction de l’inflammation. Dans des modèles murins, des réductions des plaques amyloïdes ont été observées comme un résultat potentiellement indirect de ces effets.
Cependant, le Dr John Newman, co-auteur principal et professeur adjoint à l’Institut Buck, a déclaré : « Maintenant nous savons que ce n’est pas toute l’histoire. Les corps cétoniques interagissent directement avec les protéines endommagées et mal repliées, les rendant insolubles pour qu’elles puissent être évacuées de la cellule et recyclées. »
Les esters de cétones, dérivés synthétiques des corps cétoniques, jouent un rôle intéressant dans la recherche sur les maladies neurodégénératives. Ces composés imitent l’état métabolique du jeûne, où les cétones servent de source d’énergie alternative en cas de pénurie de glucose. Au-delà de leur rôle de carburant cellulaire, les esters de cétones se sont révélés être des régulateurs métaboliques influents capables d’interagir avec les protéines mal repliées – une caractéristique de la maladie d’Alzheimer et d’autres conditions neurodégénératives.
Malgré des avancées significatives dans la compréhension de ces mécanismes, le développement de médicaments contre la maladie d’Alzheimer a rencontré d’importantes difficultés. La maladie touche plus de 6 millions d’Américains, un chiffre qui devrait augmenter avec le vieillissement de la population, exerçant un immense fardeau sur les familles, les aidants et les systèmes de santé du monde entier. Les options de traitement actuelles restent limitées, offrant souvent un soulagement symptomatique plutôt que de traiter les causes sous-jacentes. Cela souligne le besoin urgent de nouvelles approches, telles que l’exploration des voies métaboliques pour cibler la protéostase – un processus cellulaire qui maintient l’homéostasie des protéines. Avec les esters de cétones prometteurs dans l’élimination des agrégats de protéines toxiques via l’autophagie, des avenues thérapeutiques innovantes pourraient bientôt être à portée de main, potentiellement soulageant l’impact mondial substantiel de la maladie d’Alzheimer.
L’équipe interdisciplinaire de l’Institut Buck a utilisé des modèles murins de vieillissement et de maladie d’Alzheimer, ainsi que des expériences chez le nématode C elegans, pour démontrer ces effets. L’administration d’un ester de cétones à des souris a entraîné l’élimination des protéines insolubles sans agrégation pathologique. Chez C elegans, génétiquement modifié pour exprimer de l’amyloïde-bêta humain – une caractéristique de la maladie d’Alzheimer – un traitement aux cétones a rétabli le mouvement, inversant la paralysie induite par l’amyloïde.
L’auteur principal Sidharth Madhavan, doctorant et auteur principal de l’étude, a souligné l’importance de ces résultats. « L’amyloïde beta affecte les muscles et paralyse les vers, » a-t-il déclaré. « Une fois traités avec des corps cétoniques, les animaux ont retrouvé leur capacité de nager. C’était vraiment excitant de voir un impact aussi important sur un organisme entier. » Ces résultats suggèrent un mécanisme conservé applicable à travers les espèces, soulignant son potentiel thérapeutique.
Les corps cétoniques sont connus pour leur rôle pendant le jeûne ou les régimes cétogènes, où ils fournissent de l’énergie en l’absence de glucose ; cependant, cette étude positionne le BHB comme un métabolite signalant avec des implications au-delà de la production d’énergie, quelque chose que Newman décrit comme une nouvelle biologie. « C’est un nouveau lien entre le métabolisme en général, les corps cétoniques et le vieillissement, » a-t-il déclaré. « Relier directement les changements de l’état métabolique d’une cellule aux changements du protéome est vraiment excitant. »
Soulignant que les corps cétoniques sont faciles à manipuler expérimentalement et thérapeutiquement, Newman a suggéré : « Cela pourrait être une avenue puissante pour aider à l’élimination globale des protéines endommagées. Nous effleurons à peine la surface de la façon dont cela pourrait être appliqué au vieillissement cérébral et aux maladies neurodégénératives. »
De manière intéressante, des métabolites connexes ont également montré des effets similaires dans des expériences préliminaires, surpassant parfois le BHB. « C’est magnifique d’imaginer que le changement de métabolisme résulte en cette symphonie de molécules coopérant ensemble pour améliorer la fonction cérébrale, » a déclaré Newman.
Cette recherche fournit une base mécaniste pour les avantages observés des interventions cétogènes dans le vieillissement et les maladies neurodégénératives. Des études antérieures ont lié les régimes cétogènes et les cétones exogènes à des améliorations cognitives chez les rongeurs et les humains, mais le rôle direct du BHB dans le contrôle de la qualité des protéines représente une percée.
Les prochaines étapes consistent à explorer si ce mécanisme s’étend à d’autres tissus, tels que l’intestin, et à évaluer son potentiel thérapeutique dans des essais cliniques humains.
L’étude met également en lumière l’environnement collaboratif de l’Institut Buck, avec des contributions couvrant les protéomiques, la neuroscientifique et la recherche métabolique. Les cartes détaillées de la solubilité des protéines, générées par le laboratoire Schilling, et les expériences chez le nématode dirigées par le laboratoire Lithgow, ont renforcé les résultats.
Newman a souligné la significativité plus large : « Il ne s’agit pas seulement des corps cétoniques. Comprendre ces mécanismes ouvre des portes à de nouvelles thérapies métaboliques qui pourraient révolutionner la manière dont nous traitons le vieillissement et la neurodégénérescence. »
Cette découverte fait avancer notre compréhension du métabolisme et de la protéostase, mais offre également une avenue prometteuse pour aborder le fardeau énorme des maladies neurodégénératives ; avec des recherches continues, les stratégies basées sur les cétones pourraient être la clé pour améliorer la longévité en bonne santé et atténuer les conditions liées à l’âge.
Conclusion : Cette découverte ouvre des perspectives thérapeutiques prometteuses pour le traitement des maladies neurodégénératives en cib